【专家论坛】2020版EAU膀胱癌指南更新解读之一 ——肌层浸润性和转移性膀胱癌新进展

   

作者：何旺            通信作者：黄健

作者单位

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州510120

引用本刊

何旺，黄健.2020版EAU膀胱癌指南更新解读之一——肌层浸润性和转移性膀胱癌新进展[J].中华泌尿外科杂志，2020,41（7）：492-493.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20200628-00010.

摘要

2020版欧洲泌尿外科学会（EAU）指南对肌层浸润性和转移性膀胱癌的诊疗建议进行了更新，主要内容包括：①降糖药吡格列酮与膀胱癌发病风险升高相关，建议膀胱癌患者不要使用吡格列酮。②分子分型和新型分子标记研究有新的进展，但目前还不能应用于临床。③详细介绍了保留盆腔器官的女性根治性膀胱切除术的合适病例和技术选择。④应用4周低分子肝素可减少术后静脉血栓栓塞发生率。⑤不适合顺铂化疗的PD-L1阳性的转移性膀胱癌患者，帕博利珠单抗或阿特珠单抗可作为一线治疗。

2020年3月，欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）发布了最新版的诊疗指南，现就肌层浸润性和转移性膀胱癌的指南更新进行介绍并解读。

一、病因学

2020版指南首次在病因学部分增加了代谢障碍的内容。一项纳入超过80万人的大型前瞻性队列研究（Me-Can 2.0）结果显示高血压和高甘油三酯与男性膀胱癌发病风险呈正相关，但体质指数呈负相关。荟萃分析结果显示，降糖药吡格列酮与膀胱癌发病风险呈正相关，并有剂量和时间依赖性。因此，建议膀胱癌患者或既往有膀胱癌病史者不宜使用吡格列酮（证据级别：3，推荐等级：强）。

二、分子分型和分子标记

在分子分型方面，指南介绍了膀胱癌分子分型协作组提出的新分型，包括管腔乳头型（LumP）、管腔非特异型（LumNS）、管腔不稳定型（LumU）、基质富集型（stroma-rich）、基底/鳞状细胞型（Ba/Sq）和神经内分泌型（NE-like），但目前仍处于研究阶段，尚未应用于临床。

在新辅助免疫治疗效果预测方面，PURE-01研究纳入了50例临床分期≤T_3bN₀期膀胱癌患者，接受3个周期帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）单药新辅助免疫治疗，完全缓解率（pT₀）达到42%，并观察到PD-L1联合阳性评分［PD-L1联合阳性评分=PD-L1阳性细胞数（包括肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）/肿瘤活细胞数×100］和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）与pT₀相关。伴鳞状分化或淋巴上皮瘤样癌病理变异亚型者较其他病理变异亚型对帕博利珠单抗治疗更敏感；在这些病例中，PD-L1表达和TMB也可预测帕博利珠单抗治疗的病理反应。但现阶段仍不能基于这些分子标记来制订临床治疗决策（证据级别：3）。

三、保留盆腔器官的女性根治性膀胱切除术（radical cystectomy, RC）

新版EAU指南对保留盆腔器官的女性RC的建议没有改变，其依然不能作为标准的手术方式（证据级别：3，推荐等级：强），但对合适病例和技术的选择方面进行了详细的阐述。

术前应该详细评估患者的妇科病史，记录宫颈癌筛查、异常阴道出血、乳腺癌或卵巢癌等病史，排除盆腔器官脱垂的可能。手术技术方面，可选择保留神经血管束、阴道、子宫、卵巢技术或这些技术的组合。通常膀胱癌同时合并妇科恶性肿瘤的可能性很低，RC术后局部复发也不常见。保留卵巢有利于绝经前妇女保持体内的激素平衡，降低认知障碍、心血管疾病和骨密度降低的风险；但对于遗传性乳腺癌或卵巢癌风险增加的患者（如BRCA1/2突变携带者，Lynch综合征患者），在生育后和40岁后均应同时切除卵巢。保留子宫和阴道可为新膀胱提供支撑，进而减少术后尿潴留和脏器脱垂风险。因此，对于无证据提示肿瘤侵犯阴道前壁，也无子宫脱垂的患者，可以考虑保留子宫和阴道。

四、术后并发症

术后血栓栓塞是较严重的并发症，建议术后第1天开始连续应用4周低分子肝素以降低术后静脉血栓栓塞发生率（证据级别：3，推荐等级：强），并可作为术后快速康复理念的一部分。

RC手术量大的医疗中心其切缘阳性率、并发症发生率和围手术期病死率均更低，清扫淋巴结数量更多、新膀胱手术比例也更高。新版指南进一步确定了保证手术效果的RC手术量阈值，推荐每个医疗中心每年至少开展10例，最好能开展20例以上的RC手术（证据级别：3，推荐等级：强）。

五、转移性膀胱癌的治疗

1.一线治疗：不适合顺铂化疗、PD-L1表达阳性的转移性膀胱癌患者，帕博利珠单抗或阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）可作为一线治疗。研究结果显示，帕博利珠单抗治疗的客观缓解率和完全缓解率分别为29%和7%；阿特珠单抗治疗的客观缓解率和完全缓解率分别为23%和9%。美国食品药品管理局和欧洲药品管理局根据正在进行的Ⅲ期临床试验（未发表数据），已经批准这两种药物用于PD-L1表达阳性的不适合顺铂化疗患者的一线治疗（证据级别：2a，推荐等级：由旧版指南的“弱”变为“强”）。

2.二线或二线以上治疗新药：最近一些新药在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的疗效令人鼓舞。在一个单臂Ⅱ期临床试验中，FGFR抑制剂Erdafitinib对FGFR3突变或FGFR2/3融合患者的反应率达40%；在另一项针对接受过顺铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗患者的Ⅱ期临床试验中，针对Nectin-4的抗体偶联药物Enfortumab Vedotin治疗的客观缓解率和完全缓解率分别达44%和12%。

3.三线治疗：长春氟宁作为三线或更晚的治疗选择，只在患者接受免疫治疗、免疫联合化疗、FGFR3抑制剂治疗失败以及无法参加临床试验时的后续治疗中才考虑使用（推荐等级：弱）。

专

家

点

评

早期诊断是提高膀胱癌治疗效果的关键，然而膀胱癌的病因和很多易感因素目前还不明确，各种高危因素的发现可为膀胱癌的早期诊断提供更多的线索。同时我们也应该更加重视高危人群的管理和膀胱癌患者的全疗程管理。根治性膀胱切除术属于高风险的复杂手术，围手术期管理、多学科治疗和术后并发症的处理都比较复杂，应该集中在三级甲等医院开展，以保证治疗效果和减少并发症，真正落实分级诊疗的制度。膀胱癌的精准诊断和精准治疗是未来的方向，但目前膀胱癌分子分型、各种疗效预测的分子指标和各种新药研究依然以欧美人群为主，一方面不一定适用于中国人，另一方面也存在知识产权的问题。目前分子诊断和很多的新药还未应用于临床，国内同道应该在这个机会窗口迎头赶上，致力于原创性研究和创新药物的研发，并通过国内人群的多中心研究进行验证，让更多的国内患者受益。

（黄健）