有敏感基因突变的晚期肺癌病人，靶向治疗耐药后能用免疫治疗吗？

     孙先生是个晚期肺癌病人，肺腺癌骨转移，有EGFR 19外显子突变，2017年开始吃易瑞沙，吃了两年多耐药，换三代奥西替尼，上个月复查CT，发现病情进展，主要是骨转移病灶增多，肾上腺发现新增结节。

     总体评估之后认为奥西替尼耐药，后续该如何治疗呢？医生建议他重新取材做基因检测，但孙先生不愿再做有创性检查，而且看病这么多年，花钱无数，全自费的基因检测费用也让他无力承担。

     于是，孙先生询问，像他这种情况能不能用免疫治疗药物，毕竟国产免疫药大幅降价后很便宜，而且有些可以报销。

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驱动基因突变阳性患者是否能够使用免疫检查点抑制剂治疗，一直是研究者们关注的重点之一。

    目前最主流的敏感突变，包括EGFR 19del、L858R突变和ALK重排，ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等这些相对少见的突变的基因也都有相应的靶向药可用。

     既往很多临床试验显示，驱动基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者单独使用免疫检查点抑制剂疗效较低，即便是PD-L1高表达的病人。

     比如一项K药的II期临床试验，用K药一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，有73%的受试患者PD-L1≥50%，属于强阳性，但在这个研究中帕博利珠单抗的客观缓解率几乎为0。

     研究显示，当一线靶向药耐药后，用PD-1单抗治疗EGFR突变阳性患者单药免疫治疗疗效还不及单药多西他赛。

    不仅如此，免疫检查点抑制剂与靶向药的联合使用还会导致毒性增加，且不增加疗效。

    甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变的病人，用PD-1治疗后出现爆发进展。

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    那么，是不是有敏感基因突变的肺癌病人就不考虑免疫治疗呢？

    一项关于PD-L1免疫检查点抑制剂德瓦鲁单抗的ATLANTIC试验显示，德瓦鲁单抗三线治疗EGFR突变的NSCLC患者，如果PD-L1表达率≥25%，其也能从德瓦鲁单抗的治疗中获得更多的生存获益，ORR为12.2%，总的OS达到13.3个月。其中，既往抽烟的患者免疫治疗有效率更高。

    同样，在PACIFIC研究中，也纳入了EGFR突变阳性患者，这些III期肺癌患者同步放化疗后接受德瓦鲁单抗治疗同样有获益，只不过有效率不及突变阴性的患者。

     此外，另一种PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗也有类似的研究，在IMpower150研究里面纳入了EGFR突变和ALK重排的非鳞NSCLC患者，紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗这种四药联合方案也显示出较好的疗效，超过60%的患者生存期超过26个月。

     所以，对于以前接受靶向治疗失败的患者来说免疫检查点抑制剂联合与化疗，尤其是联合抗血管生成药物，很有前景。

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     总之，初治的具有敏感基因突变的晚期肺癌患者以靶向治疗为主，当一线靶向治疗耐药后，建议再次取材或抽血进行基因检测，寻找其他靶点，选择其他靶向药。

    对于靶向治疗耐药且PD-L1高表达的病人或既往抽烟的病人可以考虑使用免疫治疗。一般选择免疫治疗联合化疗，或免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗。

    目前研究显示对敏感基因突变阳性的患者靶向耐药后，PD-L1抑制剂疗效优于PD1抑制剂。

胡洋  同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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