干货丨PCI术后血小板骤减，可能的原因有哪些？

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂。与噻吩吡啶衍生物（噻氯匹定，氯吡格雷）不同，替格瑞洛不需要代谢激活来抑制血小板的活性。

已报道的替格瑞洛副作用包括治疗第一周无症状室性停搏的发生率增加，肌酐和尿酸水平升高，女性乳房发育，出血和呼吸困难。近日《European Heart Journal Case Reports》报告了1例在服用负荷量的替格瑞洛6小时后发生绝对血小板症减少的案例。本文以一例血小板骤减病例来探讨可能原因及处理思路。

病例介绍

患者男性，68岁，主因'下颌痛和心悸伴进行性呼吸困难3天'入院，既往高血压、血脂异常、冠状动脉疾病、心肌梗死和缺血性心肌病病史。

10年前，因心肌梗死于左前降支（LAD）和中间支动脉（RI）行支架植入术治疗，当时左心室射血分数（LVEF）为25%~30%并且出现左束支传导阻滞（QRS时限为154 ms），在植入带有心脏复律除颤功能的双心室起搏器后，LVEF变为40%~45%。

本次住院情况：心电图示房扑伴3:1传导，未见ST段及T波改变；心脏超声示LVEF为15%~20%，并伴有心肌弥漫性运动功能减退。高敏肌钙蛋白I为0.2 ng/mL，血红蛋白为14.4 g/dL，血小板计数为203x10³/μl，活化部分凝血活酶时间为58 s，血肌酐为1.35 mg/dL，其他实验室指标均在正常范围内。给予静脉注射肝素，口服阿司匹林、β受体阻滞剂和阿托伐他汀治疗后，患者恢复正常的窦性心律，症状有所改善。

入院第3天行冠状动脉造影，LAD原有支架通畅，支架开口部狭窄30%，支架远端狭窄30%，LAD中段40%~50%的连续性病变。RI原有支架通畅，支架远端狭窄50%（图1 A）。右冠状动脉（RCA）开口病变20%~30%，RCA远端偏心性狭窄10%~20%，RCA中段85%锥形偏心狭窄，植入4.0x15 mm和4.0x12 mm药物洗脱支架（图1 B、C）。在支架放置前（18:48）给患者静脉注射3000 U肝素并口服180 mg替格瑞洛。术中没有使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPIs）。手术顺利，患者安返病房。

图1

术后（23:00）患者出现呕吐，呕吐物颜色为咖啡色。血常规示Hb 13g/dL，血小板计数为2x10³/μl，血小板数量明显降低。为了排除采样和实验室处理的错误，复查血常规示血小板计数为0x10³/μl。外周涂片显示轻度正红细胞性贫血，无血细胞碎片，血小板明显减少且形态无明显改变，排除了假性血小板减少的可能。直接和间接Coomb试验均为阴性，血清结合珠蛋白和乳酸脱氢酶正常。肝素介导的血小板减少（HIT）的可能性较小，因为怀疑指数较低（4T评分：1），而且没有检测到HIT抗体。

因此停用替格瑞洛，继续口服阿司匹林，并给予输注5个单位的血小板，血小板计数在接下来的几天分别提高到29x10³和55x10³/μl（图2），因此开始联用氯吡格雷（75 mg每天一次）和阿司匹林。出院时，CHADS2-VASC评分为3分，提示需要抗凝治疗，调整药物为氯吡格雷75 mg每日一次，阿哌沙班5 mg每日两次口服。

图2

出院后，患者恢复良好，在随后的随访中，血小板计数恢复到基线水平200x10³/μl。最后一次随访是在出院7个月后，患者再次因房扑就诊，LVEF为15%~20%，房扑消融成功后，LVEF变为25%，症状改善后出院。

鉴别诊断

PCI术后血小板减少的常见原因包括假性血小板减少、GPIs、肝素、噻吩吡啶类药物、主动脉内球囊反搏、心源性休克、体外循环和ECMO。血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物是PCI术后血小板减少的其他罕见原因。

（1）假性血小板减少症是一种由血小板聚集引起的良性疾病，外周血涂片上的血小板聚集可证实假性血小板减少症的存在。

（2）肝素引起的血小板减少症可以是肝素相关性血小板减少症（HAT）或HIT。HAT是一种良性疾病，发生在接触肝素后48~72小时内，导致轻微的血小板减少症，可以在继续使用肝素治疗的情况下痊愈。另一方面，HIT通常导致血小板下降>50%，发生在注射肝素后5~14天，但可以发生在早期（在过去100天内一直接受肝素抗凝，在某次注射后24小时内），也可以发生在晚期（注射肝素后7~40天）。

考虑到该患者血小板减少的程度，过去10年中未接触肝素，并且该患者出现血小板减少的时间为数小时，HIT的可能性较小，且患者4T评分为1分（4T评分<4分有97%~99%的阴性预测值）。HIT检测，包括HIT抗体或抗PF4-肝素酶免疫检测，具有较高的阴性预测值和较低的阳性预测值。

（3）GPI引起的血小板减少通常在给药后，最初几个小时内迅速发生，并且可以是严重的血小板减少（血小板<20x10³/μl）。

（4）噻吩吡啶类药物通常引起血栓性血小板减少性紫癜（TTP），其特征是严重的血小板减少，微血管病理性溶血性贫血，发热，肾脏和神经系统的异常。

（5）心源性休克相关的血小板减少：主要是由于骨髓生成的血小板减少所致。

（6）主动脉球囊反搏相关的血小板减少：多为机械性破坏导致血小板减少。

（7）体外循环和ECMO引起血小板减少：人工膜氧合器引起血小板功能障碍/机械破坏。

本例患者在住院7个月后接受了静脉肝素，房扑导管消融术，没有出现血小板减少，排除了HIT。此外，停用替格瑞洛后血小板计数迅速改善和维持，表明替格瑞洛是该患者严重血小板减少的最可能的原因。

治疗

先前报道的病例显示，替格瑞洛介导的血小板减少的发生机制是TTP。TTP是一种罕见的、危及生命的微循环闭塞性疾病，其特征是血小板减少、微血管病理性溶血性贫血、神经系统改变、肾功能障碍和发热。TTP通常表现为急性发作，如果不及时采取适当的治疗，结局是致命的。在本例患者中排除了这一点，在给予停用替格瑞洛及补充血小板后恢复到基线水平。

替格瑞洛诱导的TTP治疗与其他药物相关的TTP相似。停止使用涉案药物是最重要的。作为血小板减少性紫癜治疗的基石，治疗性血浆置换（TPE）应在怀疑TTP诊断后立即开始，并每天进行，直到与器官受累相关的症状消失，血小板减少稳定恢复为止。由于替格瑞洛诱导的TTP的自身免疫性，激素作为TPE的辅助治疗可能是有效的，但证据水平仍然很低。利妥昔单抗作为抗CD20的单抗，可以阻止自身抗体的产生，建议用于对TPE反应不佳的患者。其他免疫调节剂，如长春新碱和环孢菌素A，仅保留给对其他疗法无效的患者。此外，进一步了解TTP的病理生理学后产生的新药可能会给TTP的治疗带来新的希望。

总结

替格瑞洛即使只有一次负荷量，也有可能导致严重的血小板减少症。在对PCI术后血小板减少症的鉴别诊断中应予以考虑。

声明：以上图文均引自参考文献，无利益冲突！

参考文献

1. Khan MR, Adhikari G, Khan H, et al. A case report of absolute thrombocytopenia with ticagrelor. Eur Heart J Case Rep. 2020 Jul 6;4(4):1-5.

2. Wang X, Zhang S, Li L, et al. Ticagrelor-induced thrombotic thrombocytopenic purpura: A case report and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2018 Jun;97(26):e11206.

3. 韩雅玲. 替格瑞洛临床应用中国专家共识[J]. 临床军医杂志, 2016,44(05):444-453.

4. 王鑫, 王诗卉, 于晓佳,等. 189例替格瑞洛药物不良反应的特点分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2020,36(19):3134-3136.