双受体相得益彰，互补机制实现2型糖尿病增效减副

*仅供医学专业人士阅读参考

一箭双雕，一步到位，维持血糖稳态，预防不良反应

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢性疾病，人类对它的观察早可以追溯到公元前1500年^[1]，而对它病因和发病机制的探索也已超过200年，从胰腺到肝脏和肠道，从胰岛素到到肠促胰素，T2DM的发病机制错综复杂。随着对T2DM机制的了解不断深入，T2DM的治疗方法也经历了更新迭代，从单机制单靶点，过度到双机制多靶点，尝试获得兼顾疗效和安全性的复合性更优解。

重峦叠嶂

T2DM发病机制错综复杂

人们对于糖尿病的描述始于对其症状的观察，3500年前埃及人描述其症状为“大量排尿，四肢肌肉消解从尿液排出；一种慢性疾病，一旦患病消瘦越快、死亡越快”。直到1788年，Thomas Gamley发现胰腺损伤会引起糖尿病^[2，3]，人们开始将更多精力投入到胰岛及其功能与糖尿病发病之间的关系。1910年，胰岛素缺乏被明确为糖尿病病因^[2]；1921年Banting和Best提取出胰岛素^[2]；1936年，Harold Himsworth首次提出糖尿病不仅仅是一种胰岛素缺乏的疾病，许多糖尿病患者也存在胰岛素抵抗^[4]，即胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。胰岛素的发现及其深入研究造就了糖尿病发病机制进入分子生物学层面的里程碑事件，人们开始以胰岛素为切入点，系统地研究T2DM的发病，探索干预手段。

胰岛素是通过与胰岛素受体结合，将葡萄糖的转运至靶器官细胞内，完成葡萄糖的存储或利用。胰岛素受体是由由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，当胰岛素与受体α亚基结合，β亚基的构型改变，酪氨酸蛋白激酶被激活，胰岛素受体自身磷酸化，从而激活下游PI3K通路和Ras通路，分别调控细胞代谢（对葡萄糖的转运，蛋白质、脂质的合成）以及细胞的增殖分化，参与葡萄糖代谢的调节^[5-7]。 

人们对T2DM发病机制的认知层层深入，已经认识到，在胰腺β细胞分泌障碍基础上，多个组织器官的生理改变都参与T2DM的发病，机制涉及脂代谢紊乱、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的处理失调以及神经递质功能紊乱等^[8-10]。

其中，肠促胰素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高是糖尿病患者长期高血糖和餐后血糖升高的重要原因（图1）。肠促胰素效应是指口服葡萄糖负荷刺激产生的胰岛素明显多于静脉注射葡萄糖刺激产生的，这是由肠道分泌的两种关键肽类激素胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）引起的效应：T2DM患者GLP-1分泌减少，胰高糖素不能被有效降低，导致了餐后高血糖，促进了肝糖输出增加；GIP分泌过度，但不能刺激胰岛素分泌增加，导致循环葡萄糖不能被转化吸收。与此同时，T2DM患者胰岛α细胞功能障碍使得患者在空腹状态下有明显的高胰高糖素血症^[10，11]。

图1 胰岛素受体和GLP-1受体介导的信号通路异常对糖代谢的影响

因此，胰岛素受体功能异常导致胰岛素抵抗，GLP-1受体功能异常导致肠促胰岛素效应减弱，二者均可促使T2DM发病，双机制可能同时存在。

独辟蹊径

互补机制多靶点改善葡萄糖代谢

我们已经知道T2DM的发病是多重靶器官和分子通路失常共同造成的，因此对其调控和干预也应是多层次、多维度的。胰岛素类药物和GLP-1RA类药物已经在T2DM患者中显示出较好的作用，但胰岛素方案存在低血糖风险和体重增加的副作用，而且对于α细胞功能障碍的患者，单纯补充胰岛素可能会加重高胰高糖素血症；而GLP-1RA则会导致胃肠道不良反应。因此，治疗方案的探索转向了胰岛素和GLP-1RA合二为一的双受体新型制剂这一崭新领域，其中德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在基础研究中积累了一定经验。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液包含德谷胰岛素和利拉鲁肽两种成分。

德谷胰岛素是在胰岛素的分子结构上去掉了B链30位苏氨酸，在B链29位赖氨酸上，通过一个谷氨酸连接子，与16碳脂肪酸侧链相连。德谷胰岛素经皮下注射珂形成多六聚体长链的皮下储库，延长皮下吸收时间；其末端解离出的德谷胰岛素单体缓慢进入血液循环后与白蛋白可逆性结合，延缓到达靶组织的时间（半衰期=25小时，持续作用时间=42小时）^[12]。胰岛素通过与胰岛素受体结合，在肝脏、骨骼肌和脂肪等靶组织器官发挥降糖作用，但单纯的胰岛素治疗可能存在低血糖风险或体重增量等不良反应^[13]。

利拉鲁肽是在天然GLP-1分子结构上将第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位的赖氨酸增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链^[14，15]。利拉鲁肽经皮下注射后能够维持七聚体结构，延长注射部位的吸收入血过程，释放出单体后与白蛋白可逆性结合，不易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，延长其半衰期（半衰期=13小时，持续作用时间=24小时）^[16，17]。GLP-1RA与GLP-1受体结合，可改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌和合成；降低葡萄糖依赖性胰高糖素分泌^[18]，同时作用于肝脏、胃、大脑和心脏等多个组织器官实现多重获益。

可以看出，德谷胰岛素和利拉鲁肽在T2DM患者中可以从不同角度为患者带来获益，但要做到一种制剂同时激活胰岛素及GLP-1RA双受体是具有一定难度的。研究表明，在pH 8.2及每6个胰岛素分子8个锌离子的情况下，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与单组分制剂的稳定性相近^[19，20]。药代动力学研究和药效学研究^[21]表明，使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液时，二者组分保持稳定，其药代动力学特征与单独注射时相当，药效学特征能够各自保持，二者均能发挥相应降糖作用。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液采用独特的双受体作用机制，一方面能够作用于多组织器官的胰岛素受体，增加葡萄糖消耗，有效实现长效控糖；另一方面能够作用于GLP-1RA受体，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，有效把控降糖尺度，同时促进上游β细胞获益，促进患者长期糖代谢收益。这样的双受体机制不但能够从多脏器多靶点共同调节葡萄糖代谢，还能够减少胰岛素治疗带来的体重增加、低血糖风险增加等影响。

别有洞天

临床证据验证控糖减副双疗效

一系列临床试验多维度验证了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在T2DM患者中的临床有效性和治疗安全性。

DUAL系列研究表明，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够显著降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA_1c），降幅在1.4%~2.0%，同时，HbA_1c达标的患者比例最高可达89.9%（图2）。亚组人群分析研究了相较于其单药成分（德谷胰岛素、利拉鲁肽），治疗26周后，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组HbA_1c从8.2%降至6.3%，降幅显著高于德谷胰岛素，同时胰岛素及C肽分泌增加，胰岛β细胞功能改善^[22-32]。

图2 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗T2DM患者HbA_1c达标比例

在安全性方面，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液同样有显著的效果。DUAL系列研究表明，相较于其他单组分方案，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗T2DM患者，可降低患者低血糖发生风险（图3），减轻患者体重，或者减少患者体重增加程度，且胃肠道不良事件较少^[22-32]。

图3 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗T2DM患者低血糖风险

因此，通过临床数据可知，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的双受体机制既能显著提升HbA_1c达标的患者比例、改善β细胞功能，助力患者追求长效收益，又能降低单组分的不良反应，控制降糖副作用。

小结

T2DM发病机制复杂，涉及多个分子信号通路和组织器官的生理改变，最终导致糖代谢异常，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过实现两组分同时作用于“双受体”，针对T2DM多个靶器官发挥“机制互补”的调节代谢作用。DUAL系列研究已证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够既能帮助T2DM患者强效控糖，同时可以降低患者低血糖、肥胖风险，减少胃肠道不良事件，实现T2DM治疗“增效减副”。 

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