摘要
基层医生面对当前增多的 2 型糖尿病(T2DM)患者和诸多的降糖药物更需要掌握联合 使用降糖药物的知识。在中华医学会糖尿病学分会的指导下,基层糖尿病防治学组专家以问答的形 式完成了《基层口服降糖药物联合及起始胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识》20 个常见问题。旨 在指导基层医师在 T2DM 治疗中根据血糖和糖化血红蛋白 A1c(HbA1c)的水平,在生活方式干预和 二甲双胍治疗的基础上,如不达标即开始口服降糖药物联合治疗和(或)起始胰岛素治疗直至达标及 后续降糖治疗方案的优化。本共识将有助于基层医师合理使用降糖物药。
关键词：基层;口服降糖药;胰岛素;2 型糖尿病;共识
广大基层医生面对如今诸多的降糖药物,常遇 到如何开始糖尿病基础治疗、合理联合使用作用机 制不同的口服降糖药(OAD)、OAD 治疗血糖控制不 达标如何起始不同类型胰岛素联合治疗、血糖达标 后 OAD 联合胰岛素治疗方案如何调整等问题,为 此,中华医学会糖尿病学分会基层糖尿病防治学组 专家以问答形式制订《基层口服降糖药物联合及起 始胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识》 (以下简 称“ 共 识”), 旨 在 指 导 基 层 医 生 在 2 型 糖 尿 病 (T2DM)治疗中,对饮食、运动和二甲双胍基础治疗 血糖不达标的情况,根据患者血糖和糖化血红蛋白 A1c(HbA1c)水平,合理进行 OAD 联合治疗及起始胰岛素治疗直至达标和达标后维持降糖治疗方案的 优化。
一、不同糖尿病人群 HbA1c 控制标准
目前,HbA1c 仍然是评价糖尿病患者血糖控制 和治疗效果的最主要指标。制订 HbA1c 控制目标 应兼顾大血管、微血管获益与发生不良反应(低血 糖、体重增加等)风险之间的平衡[1] 。《中国 2 型糖 尿病防治指南(2020 年版)》推荐大多数非妊娠成年 T2DM 患者 HbA1c 的控制目标为 < 7. 0%。HbA1c 控制目标应遵循个体化原则,年龄较轻、病程较短、 预期 寿 命 较 长、 无 并 发 症、 未 合 并 心 血 管 疾 病 (CVD)的 T2DM 患者,在没有低血糖及其他不良反 应的情况下,可采取更严格的 HbA1c 控制目标,反 之则采取相对宽松的 HbA1c 目标[2] 。根据《国家基 层糖尿病防治管理指南(2022)》HbA1c 分层控制目 标值建议:HbA1c < 6. 5% 适用于年龄较轻、病程较 短、预期寿命较长、无并发症、未合并 CVD 的 T2DM 患者,其前提是无低血糖或其他不良反应;HbA1c< 7. 0%适用于大多数非妊娠成年 T2DM 患者;HbA1c <8. 0%适用于年龄较大、病程较长、有严重低血糖 史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症 或严重合并症的 T2DM 患者[3] 。
二、二甲双胍是治疗 T2DM 的基础用药
双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖输出,改善外 周胰岛素抵抗( IR) [3] 。二甲双胍是目前最常用的 降糖药,以具有良好降糖作用、多种降糖作用之外的 潜在益处、优越的费效比、良好的药物可及性、不增 加低血糖风险、临床用药经验丰富等优点[2] ,成为 治疗 T2DM 的基础用药,如无禁忌证且能耐受药物 者,应贯穿药物治疗全程[3] 。二甲双胍可使心血管 及重要脏器获益,且体重不是使用其治疗的决定因 素,无论对于超重、肥胖或体重正常患者,国内外糖 尿病指南均将二甲双胍推荐为治疗 T2DM 的首选用 药。在 500 ~ 2 000 mg / d 剂量范围,二甲双胍疗效 呈现剂量依赖效应[2] 。双胍类药物禁用于肝肾功 能不全、糖尿病急性并发症、严重感染、缺氧、接受大 手术、酗酒等患者;造影检查如使用碘化对比剂时, 应暂停用二甲双胍且多饮水,在检查完至少 48 h 且 复查肾功能无恶化后可继续用药[3] 。有二甲双胍 禁忌证或胃肠反应不耐受的患者,可根据情况选择 胰岛素促泌剂、 α-糖苷酶抑制剂、 噻唑烷二酮类 (TZDs)、二肽基肽酶 4 抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖 共转运蛋白 2 抑制剂( SGLT2i)、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA) [2-3] 。
三、OAD 的选择
高血糖的药物治疗多基于纠正 IR 和胰岛素分 泌受损两个主要病理生理改变。根据作用机制不 同,OAD 分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的 药物和通过其他机制降低血糖的药物,前者主要包 括磺脲类、格列奈类、DPP-4i,通过其他机制降低血 糖的药物主要包括双胍类、TZDs、α-糖苷酶抑制剂 和 SGLT2i [2] 。治疗前应评估患者胰岛功能,同时以 患者治疗时 HbA1c 检测值为参考依据,制订治疗方 案。选择降糖药物需关注心脑血管病变、肾脏功能、 低血糖风险、对体重的影响、成本、不良反应风险和 患者经济承受能力,制订更多获益的个体化降糖治 疗方案。选择简化、易操作、低血糖风险小的用药模 式,可提高患者治疗的依从性[4] 。二甲双胍的基础 用药治疗不达标需采用 OAD 联合治疗时,可根据患 者病情特点选择适合的药物:(1)患者低血糖风险 较高或发生低血糖的危害大(如独居老人、驾驶者 等),则尽量选择不增加低血糖风险的药物,如 α-糖 苷 酶 抑 制 剂、 TZDs、 DPP-4i、 SGLT2i 或 GLP-1RA [1,5] 。(2)患者需要降低体重则选择有减 重作用的药物, 如 SGLT2i 或 GLP-1RA [1,5] 药物。(3)患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 或高风险因素、慢性肾脏疾病( CKD) 或心力衰竭 (HF) 时, 根 据 个 体 情 况 优 先 选 择 GLP-1RA 或 SGLT2i [4] 。在药物治疗前应根据药品说明书进行 禁忌证审查[3] 。
四、OAD 联合治疗及起始胰岛素治疗原则
T2DM 是一种进展性疾病,随着病程进展血糖 有逐渐升高的趋势,控制高血糖的治疗强度也应随 之加强。如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标则 应进行二联治疗[1,5] 。不同类型的药物可 2 或 3 种 联用。同一类药物应避免同时使用。单独使用二甲 双胍治疗而血糖未达标,则应加用不同机制的口服 或注射类降糖药物进行二联治疗。二联治疗 3 个月 不达标应启动三联治疗,即在二联治疗的基础上加 用 1 种不同机制的降糖药物。三联治疗中未包括胰 岛素而血糖不达标,可加用胰岛素治疗;三联治疗已 包括胰岛素而血糖仍不达标,应将治疗方案调整为 多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日 多次预混胰岛素) [3] 。采用多次胰岛素治疗时应停 用胰岛素促泌剂[2] 。患者就诊时 HbA1c< 7. 5%选 择单药治疗模式;在生活方式管理和二甲双胍治疗上,若 HbA1c≥7. 5%,应尽早开始双药/ 三药联合治 疗模式降糖治疗,对维持患者血糖长期良好控制效 果更佳;HbA1c≥9. 5%应考虑联合胰岛素治疗。根 据 HbA1c 水平分层,较早联合治疗的血糖控制效果 优于阶梯式血糖控制模式[4] 。
五、OAD 治疗起始胰岛素治疗时胰岛素用法及剂型选择建议 OAD 治疗起始胰岛素时应再次评估饮食、运动 治疗[6-8] 、血糖状况及胰岛 β 细胞功能情况,胰岛素 类型根据患者具体情况,可选用基础胰岛素、预混胰岛素或双胰岛素类似物起始治疗[2] ,胰岛素常用剂 型及特点见表 1。胰岛素常见不良反应包括低血糖及体重增加。
1. 起始胰岛素治疗:(1) 基础胰岛素。包括中 效胰岛素和长效胰岛素类似物。当使用基础胰岛素 治疗时,可保留原有各种 OAD,不必停用胰岛素促 泌剂[2,9] ;继续 OAD 治疗,联合中效胰岛素或长效 胰岛素类似物睡前注射为宜[2] 。在生活方式和 OAD 联合治疗血糖未达标应起始胰岛素治疗,建议 首选基础胰岛素[4] ;空腹血糖( FPG) 升高明显、患 者不能保证规律进餐、易发低血糖的患者,特别是老 年患者,更适合起始基础胰岛素[7] 。起始胰岛素治 疗时应首选基础胰岛素,用药方便,患者依从性高, 适用于多数老年患者[10-11] 。选择基础胰岛素时,应 选择血药浓度较平稳的剂型并于晨起注射,以减少 低血糖尤其是夜间低血糖的发生风险[11] 。如 3 个 月后 FPG 控制理想但 HbA1c 不达标,或基础胰岛 素日剂量已经达到最大剂量而血糖仍未达标,应考 虑调整胰岛素的治疗方案[3] 。(2)预混胰岛素。包 括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的 血糖水平,可选择 1 ~ 2 次/ d 的注射方案,1 次/ d 预 混胰岛素晚餐前注射,根据患者 FPG 水平调整胰岛 素用量;当 HbA1c 水平较高时,使用 2 次/ d 的注射 方案。根据 FPG 和晚餐前血糖分别调整晚餐前和 早餐前的胰岛素用量,直到血糖达标[2,12] 。对于餐 后 血 糖 ( PPG ) 与 餐 前 血 糖 相 比 增 幅 较 大 (>3 mmol / L)、进餐较规律且每天 1 ~ 2 餐次主餐摄 入碳水化合物较多的患者,适合起始预混胰岛素注 射方案[7] 。(3)双胰岛素类似物。目前上市的只有 德谷门冬双胰岛素,该药于主餐前注射,根据 FPG 水平调整剂量直至血糖达标[2] 。在生活方式干预 联合≥1 种 OAD 最大有效剂量治疗后 HbA1c ≥ 7. 0%的 T2DM 患者可以考虑起始双胰岛素类似 物[8] 。双胰岛素注射 1~2 次/ d,与多次胰岛素注射 疗效相当,注射次数少,患者用药依从性较高[11,13] , 并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药 代动力学、疗效和安全性[11,14] 。使用双胰岛素类似 物治疗时建议减少或停用胰岛素促泌剂[15] 。
2. 多次皮下注射胰岛素:在起始胰岛素治疗的 基础上,虽经过充分的剂量调整,而患者的血糖水平 仍未达标或出现反复的低血糖,需进一步优化治疗 方案,采用多次皮下注射胰岛素方案并停用胰岛素 促泌剂[2,9] 。多次皮下注射胰岛素可采用餐时+基 础胰岛素(2~4 次/ d)或 2~3 次/ d 预混胰岛素类似 物进行胰岛素强化治疗[2] 。餐时+基础胰岛素可根据中餐前、晚餐前和睡前血糖水平分别调整三餐 前胰岛素用量,根据 FPG 水平调整睡前基础胰岛素 用量; 2 ~ 3 次/ d 预 混 胰 岛 素 ( 预 混 人 胰 岛 素 2 次/ d,预混胰岛素类似物 2 ~ 3 次/ d) 可根据睡前 和三餐前血糖水平进行剂量调整直至血糖达标[2] 。研究 显 示, T2DM 患 者 采 用 餐 时 加 基 础 胰 岛 素 (4 次/ d)或 3 次/ d 预混胰岛素类似物进行治疗时, 二者在 HbA1c 降幅、低血糖发生率、胰岛素总剂量 和对体重的影响方面无明显差别[2,16] 。
六、二甲双胍基础治疗起始胰岛素治疗时应注意的问题
二甲双胍单药治疗效果不佳者,联合其他 OAD 或联合胰岛素可进一步改善血糖[6] 。二甲双胍基 础治疗起始胰岛素治疗时应注意,可直接起始基础 胰岛素联合治疗,能有效控制血糖,且不会增加严重 低血糖发生的风险[17] 。皮下注射外源性基础胰岛 素药物具有和内源性基础胰岛素相似的特性,能模 拟正常人体的生理性基础胰岛素作用[17] 。故与二 甲双胍联合使用,对降低 FPG 和 PPG 的作用更优。若存在显著高血糖症状,二甲双胍加基础胰岛素治 疗血糖仍不达标,可采用二甲双胍联合多次皮下注 射胰岛素的治疗方法,可显著减少血糖波动和夜间 低血糖发生的风险[18] 。二甲双胍联合胰岛素治疗 可进一步降低 HbA1c、减少胰岛素用量[7] ,并且有 缓解胰岛素多次注射时的增重效应[3] ,尤其是体重 指数(BMI) ≥28 kg / m 2 的肥胖患者获益更多。研 究表明,较单纯胰岛素治疗相比,二甲双胍联合胰岛 素治疗可显著提高降糖疗效,降低胰岛素用量且体 重增加更少[19] 。单独使用二甲双胍不增加低血糖 风险,但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使 用时可增加发生低血糖的风险[2] 。
七、二甲双胍联合胰岛素促泌剂及起始胰岛素治疗时应注意的问题
1. 二甲双胍与胰岛素促泌剂联用方案的优缺 点。常用胰岛素促泌剂主要包括磺脲类和格列奈 类[3] 。胰岛素促泌剂的作用是促进胰岛 β 细胞分 泌胰岛素,增加体内胰岛素水平使血糖下降[3] ,其 促进胰岛素分泌的作用不依赖于血糖浓度。胰岛素 促泌剂降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量具 备功能的胰岛 β 细胞[4] 。目前在我国上市的主要 有磺脲类的格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡 嗪和格列喹酮,格列奈类的瑞格列奈、那格列奈和米 格列奈钙片,作用时间及特点见表 2。胰岛素促泌 剂禁忌证是已明确诊断的 1 型糖尿病( T1DM) 患 者、T2DM 伴糖尿病酮症酸中毒(DKA) / 糖尿病高渗 状态、感染、外伤、重大手术等应激情况,以及严重肝 肾功能不全、对该类药物过敏或有严重不良反应者 等[3] 。该方案适用于存在 IR 和有一定胰岛 β 细胞 功能的 T2DM 患者[4,11] 。二甲双胍和胰岛素促泌剂 联合使用可同时改善 IR 和胰岛素分泌不足,作用机 制互补,治疗针对 T2DM 病理生理特点,二者联合治 疗可同时控制 FPG、PPG,是临床常用的二联口服降 糖药物方案之一[20-21] 。降糖效果较强,体重影响较 少,主要不良反应为低血糖和体重增加[3] ,治疗中 应加强血糖监测和低血糖症状评估。
2. 起始胰岛素治疗时应注意起始胰岛素治疗后 需关注患者体重变化和低血糖风险。起始基础胰岛 素治疗时,原有 OAD 均可根据需要予以保留[1,17] , 起始 1 次/ d 的双胰岛素类似物治疗时,可适当减少 胰岛素促泌剂的剂量[15] ,二者不能在同一餐时给 药[22] 。2 次/ d 双胰岛素类似物[15] 或多次皮下注射 胰岛素[2,23]治疗时,建议停用胰岛素促泌剂。
八、二甲双胍联合 α-糖苷酶抑制剂及起始胰岛素治疗应注意的问题
1. 二甲双胍与 α-糖苷酶抑制剂联用方案的优 缺点。α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在小肠上部 的吸收[3] 。目前国内上市的 α-糖苷酶抑制剂有阿 卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,作用时间及特点见 表 2。α-糖苷酶抑制剂禁忌证是有明显消化和吸收 障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、患有由于肠胀气可 能恶化的疾病患者( 如严重疝气、肠梗阻和肠溃 疡)、糖尿病伴 DKA/ 糖尿病高渗状态、严重肝肾功 能不全、对该类药物过敏等[3] 。该方案适用于存在 IR,血糖波动较明显,低血糖风险大,以碳水化合物 为主要食物成分的 PPG 升高的 T2DM 患者,超重或 肥胖的 T2DM 患者获益更多,尤其对老年患者安全 性好[11,24] 。二甲双胍与 α-糖苷酶抑制剂联合治疗 可兼顾 FPG 和 PPG,减轻患者体重[4] ,但可能增加 胃肠道不良反应,建议胃肠道手术后患者慎重选 择[2] 。
2. 起始胰岛素治疗时应注意当患者 FPG 升高 为主时, 首选起始基础胰岛素治疗, 可保留原有 OAD [17,25] ,PPG 升高为主的患者更适合起始预混胰 岛素[26-27]或双胰岛素类似物[28] 治疗方案。当使用 1~2 次/ d 的预混胰岛素或 1 次/ d 双胰岛素类似物 治疗时, 可继续使用二甲双胍及 α-糖苷酶抑制剂[27-28] ;2 次/ d 双胰岛素类似物或多次皮下注射胰 岛素[2]治疗时,若出现 PPG 偏低且 BMI 也低,可减 量/ 停用 α-糖苷酶抑制剂;若出现 PPG 偏低 BMI 偏 高,可减少餐时胰岛素剂量。纠正低血糖需使用葡 萄糖或蜂蜜,蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果 差[2] 。
九、二甲双胍联合 TZDs 及起始胰岛素治疗应 注意的问题
1. 二甲双胍与 TZDs 联用方案的优缺点。TZDs 通过增加机体对胰岛素作用的敏感性[3] 。目前我 国上市的 TZDs 主要有罗格列酮、吡格列酮,作用时 间及特点见表 2。TZDs 禁用于 HF、活动性肝病或 转氨酶升高超过正常上限 2. 5 倍及严重骨质疏松和 有骨折病史的患者[3] 。TZDs 可引起水钠潴留,增加 HF 风险,合并 HF 患者应避免使用[29-30] 。该方案适 用于 IR 明显,有低血糖风险的 T2DM 患者[11] 。有 研究证实,TZDs 可通过改善 CVD 的危险因子(如血 脂、血压、内皮功能紊乱和纤溶状态异常等)对心脏 起保护作用[29,31] 。二甲双胍与 TZDs 联合可更好地 降低 HbA1c,显著改善胰岛 β 细胞功能和 IR,且低 血糖风险较低[4,32] 。有分析显示,二甲双胍分别联 合 TZDs 或磺脲类的降糖效果相似,联合 TZDs 的低 血糖风险较小,但体重增加更多[24] 。因此在临床应 用中也应给予关注。
2. 起始胰岛素治疗时应注意 FPG 升高可选择 1 次/ d 的基础胰岛素,PPG 略高可选择 1 次/ d 的 双胰岛素类似物方案, 二者均可维持原 OAD 方 案[15,25] ;PPG 明显升高可选用 2 次/ d 的预混胰岛 素或双胰岛素类似物方案[22,33] ;多次皮下注射胰岛 素[2]时应预防低血糖发生,因二甲双胍及 TZDs 均 增加胰岛素敏感性(IS),故与胰岛素联合应用可增 加低血糖风险,应予以关注。同时 TZDs 引起的体 重增加、水肿等不良反应在与胰岛素联合使用时更 加明显[2] ,故应视个体情况决定是否停用 TZDs。
十、二甲双胍联合 DPP-4i 及起始胰岛素治疗 应注意的问题
1. 二甲双胍与 DPP-4i 联 用 方 案 的 优 缺 点。DPP-4i 通过抑制 DPP-4 减少 GLP-1 在体内失活, 使内源性 GLP-1 水平升高。GLP-1 以葡萄糖浓度依 赖的方 式 增 加 胰 岛 素 分 泌, 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌[3] 。目前国内上市的 DPP-4i 有西格列汀、沙格 列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀,作用时间及 特点见表 2。DPP-4i 禁忌证是对该类药物过敏患 者[3] 。该方案适用于存在 IR,胰岛 β 细胞功能尚 可,PPG 偏高,低血糖风险大的 T2DM 患者[4,11] 。同 时两药联用机制互补、协同增效,不仅降低 FPG,对 PPG 控制更显著,体重影响中性,胃肠道不良反应 少,耐 受 性 良 好[2,24,33] , 且 更 适 合 老 年 T2DM 患 者[11,17,34] 。DPP-4i 心血管结局研究证据显示,其不 增加主要不良心血管事件(MACE)风险[2] 。对于合 并 CVD 或伴 MACE 的 T2DM 患者,DPP-4i 治疗总 体心血管安全性为中性[35] ;有研究显示,二甲双胍 单药治疗未能达标后联合沙格列汀与联合阿卡波糖 治疗相比,HbA1c 降幅相当,但胃肠道不良反应明 显减少[35] 。利格列汀在肝肾功能不全的 T2DM 患 者中应用无须调整剂量,其余应注意根据肝肾功能 情况酌情减少药物剂量或停药[33] 。
2. 起始胰岛素治疗时应注意首选基础胰岛素类 似物 1 次/ d 皮下注射,应保留原有 OAD [17,25] 。如 PPG 控制仍不达标,可选择双胰岛素类似物或预混 胰岛素 1 ~ 2 次/ d 皮下注射;多次皮下注射胰岛 素[2]时,DPP-4i 和二甲双胍可继续酌情使用[28,36] 。值得注意的是,二甲双胍联用 DPP-4i 再与胰岛素联 用可能出现低血糖反应[2,8,34] ,有研究表明,DPP-4i 联合胰 岛 素 治 疗 可 减 少 胰 岛 素 使 用 剂 量 2 ~ 3 U/ d [34] 。故在联合治疗初期即需根据血糖调整胰 岛素剂量。
十一、二甲双胍联合 SGLT2i 及起始胰岛素治 疗应注意的问题
1. 二甲双胍与 SGLT2i 联用方案的 优 缺 点。SGLT2i 抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈, 促进尿糖排出[3] 。目前国内获批的 SGLT2i 包括达 格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净,作用时间 及特点见表 2。SGLT2i 禁忌证是对该类药物有严重 过敏反应患者,重度肾功能损害、终末期肾病或需要 透析的患者等[3] 。该方案适用于存在 IR,血压正常 或偏高,低血糖风险大,合并 ASCVD、ASCVD 高风 险、慢性心力衰竭(CHF)、CKD 等情况的 T2DM 患 者,超重和肥胖且有减少体重增加或减重需求的 T2DM 患者获益更多[5,11,24] 。2019 年欧洲心脏病学 会(ESC) / 欧洲糖尿病研究协会 ( EASD) 指南中 SGLT2i 被推荐为合并 CVD 或具有心血管高危/ 极 高危因素的 T2DM 患者一线降糖药物[37] 。2020 美 国糖 尿 病 协 会 ( ADA) 指 南 也 强 调 应 早 期 联 合 SGLT2i [38] 。研究 显 示, 在 二 甲 双 胍 基 础 上 联 合 SGLT2i 治疗可进一步降低 HbA1c 0. 4% ~0. 8%,不增加低血糖发生风险[2,39] 。SGLT2i 还有一定的 减轻体重和降压作用,在一系列大型心血管及肾脏 结局的研究中,亦显示了心血管及肾脏获益[40-41] , 且这种心肾获益不受 BMI 影响[42] 。但应注意,需 监测患 者 尿 酮 体, 注 意 避 免 血 糖 正 常 酮 症 酸 中 毒[43] 。还需嘱患者应适当 增 加 饮 水 量, 以 减 少 SGLT2i 不良反应中的泌尿生殖道感染和血容量不 足发生[44] 。
2. 起始胰岛素治疗时应注意优先选择基础胰岛 素 1 次/ d,维持原 OAD 方案[17,25] 。PPG 偏高可选 用预混胰岛素或双胰岛素类似物 1 ~ 2 次/ d 皮下注 射,如 PPG 仍未达标或反复发生低血糖时,可采用 多次皮下注射胰岛素[2] 。有研究显示,SGLT2i 与胰 岛素联合使用可减少胰岛素用量 5. 9 ~ 8. 7 U/ d 或 减少胰岛素总剂量的 10%,亦可降低体重增加风 险[43,45] 。故 SGLT2i 联合胰岛素治疗时应减少胰岛 素剂量[45] 。
十二、二甲双胍+胰岛素促泌剂+α-糖苷酶抑制 剂联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+胰岛素促泌剂联 合治疗方案可改善 IR,促进胰岛素分泌,同时延缓 碳水化合物吸收[2-3] 。该方案适用于存在 IR,有一 定胰岛 β 细胞功能,低血糖风险小,血糖波动较明 显,以碳水化合物为主要食物成分的 PPG 升高的 T2DM 患者[4,11] 。此方案存在低血糖风险和胃肠道 反应,治疗中需加强血糖监测,α-糖苷酶抑制剂逐渐 加量可提高胃肠道的适应性[2] 。该方案起始胰岛 素治疗按本共识建议并应注意,当多次皮下注射胰 岛素应停用胰岛素促泌剂[2,23] ,保留二甲双胍,若有 减重需要,则继续使用 α-糖苷酶抑制剂[46] ;根据 PPG 酌情调整 α-糖苷酶抑制剂剂量[26] 。
十三、二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+DPP-4i 联合 及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+DPP-4i 联合治疗 方案可改善 IR,延缓碳水化合物吸收,以葡萄糖浓 度依赖的方式增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分 泌[2-3] 。α-糖苷酶抑制剂和 DPP-4i 对降低 PPG 效 果尤为显著。该方案适用于存在 IR,胰岛功能尚 可,以碳水化合物为主要食物成分的 PPG 明显升 高、有 低 血 糖 风 险 及 血 糖 波 动 明 显 的 T2DM 患 者[4,42] 。二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂单药不引起低 血糖,DPP-4i 以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素 分泌,故本方案在降低血糖的同时不易引起低血糖, 更适用于老年 T2DM 患者[2,4,11] 。该方案起始胰岛 素治疗按本共识建议并应注意,该方案降糖药物对 PPG 作用强,故无禁忌证应优先起始基础胰岛素治 疗[47] ,保留原治疗方案但注意监测 PPG,多次皮下 注射胰岛素[2] 时 α-糖苷酶抑制剂剂量调整可根据 患者 PPG 降低程度调整, 若体重偏高可先停用 DPP-4i,继续使用二甲双胍和( 或) α-糖苷酶抑制 剂[27-28] ,若患者胃肠道不适较明显可先停用 α-糖苷 酶抑 制 剂 和 ( 或 ) 二 甲 双 胍, 酌 情 继 续 使 用 DPP-4i [28,36] 。
十四、二甲双胍+TZDs+DPP-4i 联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+TZDs+DPP-4i 联合治疗方案可改善 IR,增加胰岛素敏感性,以葡萄糖浓度依赖的方式增 加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌[2-3] 。该方案 适用于 IR 明显,胰岛功能尚可,PPG 升高,有低血 糖风险及无相关药物禁忌证的 T2DM 患者[5,27] 。在 降低 HbA1c 水平的同时改善器官和组织的功能异 常且较少低血糖风险[32] 。在心血管安全性方面,目 前尚无该三联治疗方案升高 CVD 死亡率、全因死亡 率或严重不良事件的证据[48] 。该方案起始胰岛素 治疗按本共识建议并应注意,当起始预混胰岛素或 双胰岛素类似物方案[22,32] 或多次皮下注射胰岛素 治疗方案[2] ,可继续服用二甲双胍;对于 IR 患者可 保留 TZDs;对于胰岛素分泌不足、内源性肠促胰素 效应差的患者,可酌情保留 DPP-4i [28,32,36] 。DPP-4i 联合胰岛素有中等低血糖风险,建议加强低血糖症 状询问和血糖监测[49] ;应注意减少胰岛素使用剂 量,防止体重增加、水肿及 CHF 风险等[2] 。
十五、二甲双胍+胰岛素促泌剂+DPP-4i 联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+胰岛素促泌剂+DPP-4i 联合治疗方 案可改善 IR,促进胰岛素分泌,并以葡萄糖浓度依 赖的方 式 增 加 胰 岛 素 分 泌, 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌[2-3] 。该方案适用于存在 IR,有一定胰岛 β 细胞 功能,PPG 偏高及低血糖风险小的 T2DM 患者[4,11] 。此联合方案降糖效果强,体重增加较少,但有中等低 血糖风险,导致低血糖原因主要与胰岛素促泌剂有 关,建议加强低血糖症状询问和血糖监测[48-49] 。一 个基于大型糖尿病队列研究显示,在二甲双胍和磺 脲类联合治疗的基础上增加 DPP-4i,与阿卡波糖相 比,卒中风险和全因死亡率显著降低,与格列奈类相 比卒中风险、HF 和全因死亡率显著降低[32] 。该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意,当多次 皮下注射胰岛素[2] 时应停用胰岛素促泌剂[2,23] ,保 留二甲双胍,还需根据 PPG 酌情使用 DPP-4i。一 项综合了随机双盲临床试验的分析发现,在预混胰 岛素和二甲双胍的基础上,和安慰剂相比,联用西格 列汀可更好地控制血糖,不良反应及低血糖发生风 险无显著差异[50] 。值得注意的是该方案中促胰岛 素分泌类占比高,需注意体重增加和低血糖风险。加强血糖监测,适时调整胰岛素剂量。
十六、二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+SGLT2i 联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+SGLT2i 联合治疗 方案可改善 IR,延缓碳水化合物吸收,促进尿糖排 出,达到降糖作用[3,11] 。该方案适用于存在 IR,以 碳水化合物为主要食物成分的 PPG 升高,血糖波动 明显, 低 血 糖 风 险 大, 血 压 正 常 或 偏 高, 合 并 ASCVD、ASCVD 高风险、CHF、CKD 等情况的 T2DM 患者,超重和肥胖且有减少体重增加或减重需求的 T2DM 患者获益更多[5,11,24] 。在减轻体重的同时减 少血糖波动,低血糖风险低,同时减少心脑血管疾病 风险,可延缓 CKD 进展[51] 。该方案起始胰岛素治 疗按本共识建议并应注意,当预混胰岛素或双胰岛 素类似物或多次皮下注射胰岛素[2]时,根据 PPG 酌 情调整 α-糖苷酶抑制剂的剂量,如 PPG 控制尚可或 合并 ASCVD 或 CKD,则可保留 SGLT2i,可酌情停用 α-糖苷酶抑制剂;若患者体重较大应保留 SGLT2i 和 二甲双胍;BMI 低的患者可酌情停用 SGLT2i,继续 使用二甲双胍和(或)α-糖苷酶抑制剂[4] 。
十七、二甲双胍+TZDs+SGLT2i 联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+TZDs+SGLT2i 联合治疗方案可改善 IR,增加 IS,促进尿糖的排出,达到降糖作用[3,11] 。该 方案适用于 IR 明显,有低血糖风险,合并 ASCVD、 ASCVD 高风险、CHF、CKD 等情况,超重和肥胖的 T2DM 患者获益更多[11,24] 。已有研究证实,在二甲 双胍+吡格列酮基础上联用卡格列净,可进一步降 低 HbA1c、FPG、体重及收缩压且耐受性良好[52] 。EMPA-REGPIO 研究评估了在吡格列酮加二甲双胍 基础上联合恩格列净治疗的安全性和有效性,结果 显示,吡格列酮加二甲双胍基础上联合恩格列净可 进一步降低 HbA1c、FPG、体重且耐受性良好,不增 加低血糖风险[53] 。该方案起始胰岛素治疗按本共 识建议并应注意,当起始双胰岛素类似物或多次皮 下注射胰岛素[2] 与 SGLT2i 联用时,其剂量应降低 10% ~20% [43] ,并多次皮下注射胰岛素[2] 对于肥胖 或伴有 CVD 的患者,可依据血糖控制情况尽可能保 留二甲双胍和 SGLT2i。
十八、二甲双胍+胰岛素促泌剂+SGLT2i 联合 及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+胰岛素促泌剂+SGLT2i 联合治疗方 案可改善 IR,促进胰岛素分泌,促进尿糖排出,达到 降糖作用[3,11] 。该方案适用于存在 IR,有一定的胰 岛 β 细胞功能,低血糖风险小,合并 ASCVD、ASCVD 高风险、CHF、CKD 等情况的 T2DM 患者[4] 。有研 究表明, 在 二 甲 双 胍 联 合 磺 脲 类 的 基 础 上 联 用 SGLT2i 可改善血糖控制、体重及收缩压且耐受性良 好[54] 。此联合方案降糖效 果 强, 体 重 增 加 不 明 显[55] ,但有中等低血糖风险。该方案起始胰岛素治 疗按本共识建议并应注意,对于使用基础胰岛素剂 量>20 U,胰岛素剂量>30 U/ d,但血糖控制不理想, 即 HbA1c>7% [56] 或体型肥胖合并 ASCVD、ASCVD 高风险、CHF、CKD 等情况以及有体重控制需求的 患者,应保留 SGLT2i,停用胰岛素促泌剂。多次皮 下注射胰岛素[2] 时,应停用胰岛素促泌剂[2,23] 继续 服用二甲双胍;对于合并 ASCVD、ASCVD 高风险、 HF(急性、不稳定性 HF 除外) [57] 、CKD 等情况以及 有体重控制需求的患者,应酌情保留 SGLT-2i,适当 减少胰岛素剂量[2] ,还需监测尿酮体[4] 。
十九、二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i 联合及起始胰岛素治疗应注意的问题
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i 联合治疗方案可改 善 IR,以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌, 抑制胰高血糖素分泌,促进尿糖排出,达到降糖作 用[3,11] 。此方案适用于存在 IR,生活不规律,PPG 偏高,低血糖风险大,依从性较差,伴有 ASCVD、 ASCVD 高风险、CHF、CKD 等情况的 T2DM 患者,超 重和肥胖的 T2DM 患者获益更多[24,58] 。Forst 等[59] 研究发现,SGLT2i 和 DPP-4i 对胰岛 β 细胞功能改 善有累加作用,且显著改善 α 和 β 细胞功能障碍。另有研究证实,二甲双胍基础上 SGLT2i 和 DPP-4i 联合治疗可降低血糖和改善胰岛功能[51] 。该方案 起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意,进餐较规 律的 T2DM 患者,可选择预混胰岛素类似物或双胰 岛素类似物 1 ~ 2 次/ d 皮下注射方案[6] ,多次皮下 注射胰岛素[2] 时,应酌情使用 DPP-4i [50,60] ,合并 ASCVD、ASCVD 高风险、CHF、CKD 且血糖较高的及有体重控制需求的 T2DM 患者,如无禁忌证应始终 保留二甲双胍和 SGLT2i [4,11] 。
二十、OAD 联合及起始胰岛素治疗血糖达标后的维持治疗
当 OAD 联合及起始胰岛素治疗血糖达标后,后 续治疗方案需根据患者血糖水平的变化、胰岛功能、 体重、并发症情况等进行调整,以达到长期血糖优质 达标。1. OAD 维持治疗:继续生活方式管理联合二甲 双胍是 T2DM 治疗的基础[2-3] ;OAD 联合治疗并经 短期联合胰岛素治疗后,患者胰岛 β 细胞功能和 IR 均获得不同程度改善,部分年轻、无严重并发症、胰 岛 β 细胞功能尚好的 OAD 治疗失效患者,可恢复对 原有 OAD 的敏感性,维持原有 OAD 治疗方案[61] 。2. OAD 联合胰岛素维持治疗: 对于低龄、 高 BMI、强化治疗期间餐时胰岛素用量较低、具有一定 胰岛 β 细胞功能患者,更适合转换为基础胰岛素联 合 OAD 治疗方案[62] ;对于病程较长、血糖水平较 高、PPG 与 FPG 相比增幅较大( >3 mmol / L)、胰岛 功 能 较 差 ( 如 FC-P < 0. 4 nmol / L, 糖 负 荷 后 < 0. 6 nmol / L)的患者,需要序贯以≥2 次/ d 的胰岛 素治疗方案[7,61] 。
本共识希望能帮助基层医师提高对 T2DM 患者 OAD 联合治疗及起始胰岛素治疗的科学性和合理 性。本共识涉及目前糖尿病治疗中 OAD 联合治疗 及起 始 胰 岛 素 治 疗 时 的 一 些 临 床 常 用 方 法。GLP-1RA 等降糖药物本共识没有涉及但在临床应 用中很重要。不同降糖药物会有不同的、更科学的 治疗方法,将在临床实际工作中需要继续探索应用。
(专家排序按姓氏笔画)
指导专家:贾伟平(上海交通大学附属第六人民医院); 郭立新(北);纪立农(北京大学人民医院);李小英 (上海复旦大学附属中山医院);陈莉明(天津医科大学朱宪 彝纪念医院);陈丽(山东大学齐鲁医院);姬秋和(空军军医 大学第一附属医院) 编写专家:王薇(北京大学第一医院);田利民(甘肃省 人民医院);孙亚东(吉林省人民医院);齐林(北京燕化医 院);刘静(甘肃省人民医院);刘建萍(南昌大学第二附属医 院);陈晓平(中日友好医院);苏晓飞(南京医科大学附属南 );李红(昆明医科大学附属医院);杨兵全(东南大学 附属中大医院);何兰杰(山东大学齐鲁医院青岛分院);张 帆(北京大学深圳医院);张琦(甘肃省人民医院);金晖(东 南大学附属中大医院);谢晓敏( 宁夏银川市第一人民医 院);董明(山东大学齐鲁医院);雷闽湘(中南大学湘雅医 院);潘琦(北)
编审专家:王薇(北京大学第一医院);田利民(甘肃省 人民医院);孙亚东(吉林省人民医院);齐林(北京燕化医 院);任卫东(河北北方学院附属第一医院);华燕吟(浙江省 人民医院);刘静(甘肃省人民医院);刘建萍(南昌大学第二 附属医院);刘海蔚(海南省人民医院);李红(昆明医科大学 附属医院);李军(新疆石河子大学医学院第一附属医院); 陈晓平(中日友好医院);杨丽娟(解放军总医院第一医学中 心);杨丽辉(西藏自治区人民医院);杨兵全(东南大学附属 中大医院);何兰杰(山东大学齐鲁医院青岛分院);沈洁(南 方医科大学三院);苏晓飞(南京医科大学附属南); 张琦(甘肃省人民医院);张帆(北京大学深圳医院);张惠莉 (青海大学附属医院);金晖(东南大学附属中大医院);段滨 红(黑龙江省医院);都健(中国医科大学附属第四医院);黄 慧(四川大学华西医院);董明(山东大学齐鲁医院);雷闽湘 (中南大学湘雅医院);赖晓阳(南昌大学第二附属医院);谢 晓敏(宁夏银川市第一人民医院);潘琦(北);黎慧清 (武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院)
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