通过操控潜在于细胞能量消耗能力下的一个生物化学过程，贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员生成了一项重要的研究发现，其有可能促成防治肥胖和糖尿病的新疗法。
发表在4月10日《自然》（Nature）杂志上的新研究结果表明，减少脂肪和肝脏中尼克酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)的量可显著抑制小鼠肥胖和糖尿病形成。
论文的资深作者、BIDMC医学部副主任、哈佛医学院医学教授Barbara Kahn博士说：“因为这一发现，我们现在获得了一种代谢操控方法，其有可能帮助加速能量生成，导致体重下降。我们的研究结果特别令人感到兴奋，因为在我们的研究中用于抑制NNMT基因的反义寡核苷酸[ASO]技术现已被用于治疗其他的人类疾病。”
论文的共同通讯作者、Kahn实验室Klarman学者杨勤（Qin Yang）博士说：“NNMT是一种维生素B3加工酶，与某些癌症类型以及阿尔茨海默氏症有关。现在，我们确定了该酶在脂肪组织中一种全新的作用，即调控能量代谢。”
新研究发现的关键在于称作为无效循环（futile cycle）的生化机制，在无效循环中细胞反应加快，从而生成更多的能量。Kahn说：“我们都知道有些人似乎可以吃任何他们想吃的东西也不会增肥。这种天然体重调节部分归因于基础细胞代谢——机体固有的能源燃烧速率。无效循环是加速细胞能量利用的一种方式。”
研究人员首次证实，在肥胖和糖尿病小鼠中NNMT水平增高。
杨勤说：“通过比较易于形成糖尿病和免于形成糖尿病小鼠的脂肪遗传图谱，我们发现易于形成糖尿病的动物脂肪与肝脏中有大量的NNMT。”Kahn、杨勤以及共同第一作者Daniel Kraus博士推测，降低这些组织中的NNMT水平将会加速与多胺分子相关的一系列代谢反应，由此导致能量消耗增加、消瘦加剧以及糖尿病和并发症风险降低。
Kraus说：“多胺是一类存在于全身的生物分子，其发挥一些基本功能，包括调控细胞生长。多胺的有趣之处在于，制造和降解它们的过程会引起一种消耗能量的生物化学循环。这就是无效循环。”该研究小组发现抑制NNMT可加速这种无效循环，导致更多的饮食卡路里燃烧生成能量，而较少的卡路里被纳入到脂肪中。
Kahn指出，重要的是该研究小组利用了反义寡核苷酸（ASO）技术来敲低NNMT基因。ASOs是人工合成、可阻止特定蛋白质合成的短DNA片段。
Kahn 说：“当将ASO导入到细胞中时，它可以靶向特定的基因并抑制它，这里是针对NNMT。由于ASOs已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗高血脂症的遗传病因，以及治疗病毒性眼部感染，一种人类ASO抗糖尿病疗法有可能能够很容易地推动进入临床实验。”
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的统计，当前有超过三分之一的美国成人有肥胖问题。“肥胖给我们的医疗保健系统造成了严重的经济负担，是形成胰岛素抵抗和糖尿病的一个重要风险因子。尽管饮食和锻炼对于体重控制很重要，反肥胖疗法有可能提供巨大的帮助，NNMT看起来是未来开发治疗的一个有前景的靶点。此外，因为肥胖与阿尔茨海默氏症和某些癌症发病率增高相关，一种NNMT ASO可能有利于控制这些破坏性的疾病。”
原文摘要：
Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protectsagainst diet-induced obesity
In obesity and type 2 diabetes, Glut4 glucosetransporter expression is decreased selectively in adipocytes1.Adipose-specific knockout or overexpression of Glut4 alters systemic insulinsensitivity2. Here we show, using DNA array analyses, that nicotinamideN-methyltransferase (Nnmt) is the most strongly reciprocally regulated genewhen comparing gene expression in white adipose tissue (WAT) fromadipose-specific Glut4-knockout or adipose-specific Glut4-overexpressing micewith their respective controls. NNMT methylates nicotinamide (vitamin B3) usingS-adenosylmethionine (SAM) as a methyl donor3, 4. Nicotinamide is a precursorof NAD+, an important cofactor linking cellular redox states with energymetabolism5……
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