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近日，上海胸科医院官方通报，2023年10月12日，该院胸外科副主任、食管亚专科主任李志刚为第一通讯作者的题为 “Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+ T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma”的前瞻性转化研究成果发表于国际顶级期刊《Cancer Cell》，影响因子高达50.3。
该项研究首次证实SPRY1+PD1+CD8+T细胞可作为食管鳞癌免疫治疗临床获益的可靠独立预测标志物，并发现耗竭前体T细胞可促进免疫肿瘤微环境激活，从而增强抗肿瘤功能，为食管癌免疫治疗的临床获益提供预测价值。业界评价，这一研究成果填补了食管癌免疫治疗细胞分子机制研究方面的空白，揭示了食管癌免疫疗法响应机制，具有重要的临床转化意义与前景，将为探索更精准有效的食管鳞癌免疫治疗策略提供新依据和新方向。
食管癌是全球第七大癌症死亡相关病因，中国是食管癌高发国家。据世卫组织统计，全球每年新发食管癌约40万例，死亡约30万例，中国每年新发和死亡病例占全球病例的一半左右。这其中，食管鳞状细胞癌约占所有病例的90% 。近60%的食管癌患者确诊时为局部晚期，有机会接受根治性的治疗而获得临床治愈。对于可手术的局部晚期食管鳞状细胞癌，新辅助放化疗后手术是目前指南推荐的标准治疗策略。然而，传统的新辅助放化疗的临床获益仍存在局限，仅有大约30-40%的患者达到完全缓解(CR)，并且存在较高的远处复发率。因此，食管鳞状细胞癌需要更有效的全身治疗手段来改善临床结局，而免疫治疗是目前最有希望的方向之一。
由于免疫检查点阻断疗法(ICB)在晚期转移性食管癌一线治疗取得了巨大的成功，目前已开展了一系列有关食管癌术前新辅助ICB(NICB)疗效探索的Ⅰ/Ⅱ期试验17-20。我们之前的一项Ⅱ期临床试验结果表明，NICB疗法具有显著的抗肿瘤效果，并且安全性可控。然而，病理完全缓解(完全响应)率仅为39.2%，而大部分的患者对NICB的反应较差或仅为部分响应。一项来自中国多中心的NICB真实世界研究中进一步证实了NICB存在疗效异质性，这些结果表明增强食管鳞状细胞癌患者的NICB疗效响应的必要性。此外，目前的临床研究中暂未发现食管鳞状细胞癌中PD-L1表达与NICB应答之间存在显著相关性。因此，为了更好地指导免疫治疗的应用，阐明治疗反应的关键机制并找到能够预测NICB有效应答的生物标志物显得至关重要。
在本研究中，专家团队对接受NICB治疗的局晚期食管鳞状细胞癌患者进行scRNA-seq分析，以解析与免疫治疗响应获益相关的免疫微环境特征。本研究揭示了食管鳞状细胞癌对NICB显著响应的关键机制，鉴定了一类高表达SPRY1的耗竭CD8+ T细胞亚群，这类细胞具有前体细胞（干细胞/祖细胞）表型特征，并有助于增强NICB治疗响应。这一发现为识别食管鳞状细胞癌免疫治疗获益患者人群提供了有前景的生物标志物。
研究团队利用多个临床队列（包括食管鳞状细胞癌-ICB队列（抗PD-1联合化疗、抗PD-1单药)以及食管鳞状细胞癌-non-ICB队列(传统放化疗、直接手术)）患者的肿瘤组织进行普通转录组测序(Bulk RNA-seq)分析，证实CD8+ Tex-SPRY1细胞的基因特征评分可作为食管鳞状细胞癌免疫治疗临床响应以及生存获益的有效独立预测标志物，并且发现其预测价值是免疫治疗特异性的。研究团队还发现CD8+ Tex-SPRY1细胞在来自其他肿瘤的ICB治疗数据集中也与更好免疫治疗临床获益相关，提示CD8+ Tex-SPRY1细胞在肿瘤免疫治疗中的具有重要潜在作用。
同时，研究团队还发现CD8+ Tex-SPRY1细胞可通过与肿瘤微环境内的巨噬细胞及B细胞的相互作用来诱导免疫激活型肿瘤微环境从而增强抗肿瘤免疫功能和促进免疫治疗响应，揭示了耗竭前体T细胞在抗肿瘤免疫反应中的多重作用，增加了人们对抗肿瘤免疫中耗竭前体T细胞和免疫细胞亚群之间相互作用的理解。
综上述，作为首个面向“PD-1抗体+化疗”主流治疗模式下可切除局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助免疫治疗的响应分子机制与生物标志物的探索，该转化研究首次揭示了食管鳞状细胞癌免疫治疗发挥作用与CD8+ T细胞耗竭异质性有关，鉴定了食管鳞状细胞癌中真正响应PD-1免疫检查点抑制剂的那一群“尚且能战”的CD8+ T细胞——发现耗竭前体T细胞(CD8+ Tex-SPRY1)可提高对免疫检查抑制剂的响应获益并促进免疫肿瘤微环境的激活，提出其作为有效预测化疗背景下PD-1抗体治疗获益的生物标志物，促进了局部晚期食管鳞状细胞癌免疫治疗的个体化决策。
据悉，此项国际领先的新颖性工作，是国际上迄今为止针对食管鳞状细胞癌免疫治疗的规模最大的转化研究，对应的临床研究NICE-1研究也是目前唯一发表在国际胸心外科排名第一期刊《J Thorac Cardiovasc Surg》的国内免疫临床试验，为深入理解食管鳞状细胞癌患者的免疫治疗联合化疗策略的响应机制提供了可靠基础。
李志刚教授毕业于中国人民解放军第二军医大学，目前担任上海胸科医院胸外科行政副主任，兼任食管外科主任，博士生导师，医学博士。李志刚教授临床专业方向兼顾传统复杂开放手术和前沿微创外科，机器人辅助下食管癌微创治疗国际领先，他率领的食管外科团队长期致力于建立规范的食管癌个体化精准诊疗体系，成功带领科室打造了上海最大食管外科中心、国内最大的疑难复杂食管疾病诊疗中心，建成国内与国际公认的“一站式”食管疾病临床诊疗平台——包括内镜-胸腔镜-机器人辅助微创外科、放化疗、免疫治疗的食管癌个体化治疗体系与磁力环治疗胃食管反流病良性疾病的技术独创。
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