作者 美国纽约Icahn医学院西奈山医院（Mount Sinai Hospital）Zena和 Michael A. Wiener心血管中心的Serdar Farhan、Jeffrey J. Silbiger、Jonathan L. Halperin、Lily Zhang、Srinivas R. Dukkipati、Birgit Vogel、Annapoorna Kini、Samin Sharma、Stamatios Lerakis等。
编译 二尖瓣学公众号
（注明来源可转载，但不允许抄袭翻译文字作为综述发表）
二尖瓣关闭不全（Mitral regurgitation，MR）是美国最常见的心脏瓣膜疾病之一。器质性二尖瓣关闭不全（Organic MR）意味着存在二尖瓣结构性异常，而功能性二尖瓣关闭不全（Functional MR）则发生在瓣叶结构正常的情况下。传统观点认为功能性二尖瓣关闭不全系由乳头肌-左室承载节段（bearing segments）移位导致瓣叶活动受限引起的。移位的乳头肌使二尖瓣瓣叶向左室腔内栓系，这样即使来自左室收缩压的闭合力（closing force）作用于瓣叶，亦不能产生足够的对合（adequate coaptation）。临床上，功能性二尖瓣关闭不全最常见于下后壁心肌梗死（缺血性二尖瓣关闭不全，ischemic MR）和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy）。
Gertz等表明功能性二尖瓣关闭不全不止存在于左室重构患者，亦可发生于心房颤动（房颤，atrial fibrillation，Afib）导致的左房和二尖瓣环扩大患者。上述研究者回顾分析了53例因首次导管消融而转诊的房颤患者，其左室大小正常、射血分数（ejection fraction,EF）≥50%、合并瓣叶结构正常的显著（中-重度）二尖瓣关闭不全。导管消融后约1年进行的超声心动图随访提示与维持窦性心律者相比，出现复发房颤患者的左房容积和瓣环大小显著增加，同时显著二尖瓣关闭不全发生率高出3倍（82% vs 24%；P=0.005）。特别是二尖瓣环大小是显著二尖瓣关闭不全的最强决定因素。Gertz等使用术语房性功能性二尖瓣关闭不全（Atrial functional MR，AF-MR）来区分此类患者的MR与左室重构患者的MR，即室性功能性二尖瓣关闭不全（Ventricular functional MR，VF-MR）。
房性功能性二尖瓣关闭不全的患病率在不同研究中有所不同，因不同的诊断标准、不同的诊断方法、不同的研究设计和研究人群。Gertz等研究中，7%的患者通过经胸超声心动图识别为显著AF-MR。在一项针对转诊进行经胸超声心动图检查患者的研究中，≤1年房颤患者中3%存在显著MR，而＞10年房颤患者中达到28%。在一项接受经食管超声心动图检查的重度MR和左室收缩功能保留患者队列中，约8%的患者被识别为AF-MR。最后，在Olmstead County进行的一项基于社区的研究显示，在显著二尖瓣关闭不全患者中，27%为AF-MR，38%为VF-MR，32%为原发性MR，2%的MR为混合性病因。
射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved EF，HFpEF）是AF-MR的另一重要病因。HFpEF患者的左房和二尖瓣瓣环扩大由左室舒张功能不全（diastolic dysfunction）导致的左房高压（left atrial hypertension）引起。但应当注意，房颤发生于15%-40%的HFpEF患者，可能系因心房纤维化（atrial fibrosis）——已明确的致心律失常底物。
病理生理学
心房源性瓣叶栓系
房性功能性二尖瓣关闭不全伴随的组织病理学改变仍不完全清楚，主要因为缺乏尸体研究。尽管如此，许多假说可以依据解剖学规则推断出其发病机制。由于左房基底部和与之相连的二尖瓣后瓣环位于左室入口（LV inlet）内，由此可直观地发现当上述结构扩大时，它们必须从心室内开始“显现”（图1和2）。在此过程中，瓣环出现移位（或可能拉伸）至左室游离壁的嵴（crest）上。移位的瓣环使后瓣叶向上（基底地）栓系，而收缩的乳头肌使瓣叶向下栓系（心尖地），因此使其“跛脚”（hamstringing），并减少其参与瓣叶对合（coaptation）。上述称为心房源性瓣叶栓系（atriogenic leaflet tethering，ALT）的几何改变首次由Silbiger提出，随后Machino-Ohtsuka等和Ito等通过超声心动图确认。心房源性瓣叶栓系（ALT）提示Carpentier 1型（瓣环扩大）和Carpentier 3b型MR均存在。
图1 从人类心脏得到的后瓣环组织学标本
曲线箭头代表后瓣环移位至左室游离壁嵴上的“轨迹”。
随着心房、瓣环移位的发生，后瓣叶发生一系列几何改变。后瓣叶仍在左室腔内的残余部分（远端）产生瓣叶高度降低的印象。此外，施加于后瓣叶的牵引力（由移位瓣环和收缩的乳头肌产生）使其与二尖瓣环平面的角度（后瓣角，posterior leaflet angle）增大（图2C）。
图2 AF-MR疾病进展的病理解剖学模型
（A）正常二尖瓣和后瓣环图。注意左房基底部和后瓣环位于左室入口处，二尖瓣瓣叶在瓣环平面内。（B）轻度左房扩大导致后瓣环的微小移位（相比于A）。后瓣叶仍在瓣环平面内，并存在中心性MR。（C）持续左房扩大进一步使后瓣环向左室游离壁嵴移位。跛脚的（hamstrung）后瓣叶栓系并位于瓣环平面外，增加后瓣角（由瓣环平面和连接后瓣叶残余部分基底部和其尖端的直线相交而成）。注意后瓣叶高度下降（相比于B）。存在偏心性、后向的MR。（D）明显扩大的左房使后瓣环移位至左室后基底段的心外膜表面，进一步降低后瓣叶参与部分高度。存在前瓣叶的假性脱垂和偏心性MR。
基于上述考虑，我们提出房性功能性二尖瓣关闭不全疾病进展的病理解剖模型（图2）。广义上讲，早期解剖学改变的特征可能包括轻度左房扩大和后瓣环向左室游离壁嵴的微小移位。故残余后瓣叶高度无明显降低或后瓣角无明显增宽。后瓣叶仍限定于瓣环平面内，并能够参与瓣叶对合，尽管对合区域高度已有降低（图2B）。随着疾病进展，心房、瓣环移位可延伸左室游离壁嵴部上方（图2C），导致残余后瓣叶高度降低和后瓣角增宽，进而影响瓣叶对合。在病程晚期，心房过度扩大可使后瓣环移位至左室后基底段的心外膜表面，导致残余后瓣叶高度的进一步降低和后瓣角的进一步增宽（图2D）。此外，左房过度扩大导致的占位效应（mass effect）可导致下方的左室后基底段向内侧弯曲，以至于使其几乎垂直于左室后壁的其余部分（图3和4）。然而，收缩期产生的左室高压将该节段推向后方（矛盾性后基底段室壁运动）。这样从上方增加了施加于后瓣叶的张力，而收缩期乳头肌收缩同时从下方增加了施加于后瓣叶的张力，因此限制其残余瓣叶对合。矛盾性后壁室壁运动罕见，通常不会发生，除非存在明显的左房扩大（巨大左房）。在一项研究中，平均左房容积指数为大约100ml/m2（正常：≤34ml/m2）。
图3 左室后基底段矛盾性室壁运动
在舒张期，左房的占位效应导致左室后基底段向内弯曲。在收缩期，左室压将后基底段室壁推向外侧（矛盾性后壁运动）。故此从上方增加施加于后瓣叶的张力，而同时乳头肌收缩从下方增加施加于后瓣叶的张力，因此使其固定。
图4 巨大左房和重度MR患者的超声心动图图像
（A）舒张晚期帧显示左室后基底段室壁向内侧弯曲（见图3）。注意后瓣环移位至后壁的心外膜表面上（星号）。前瓣叶的假性脱垂亦明显。（B）存在偏心性（后向）反流束。
二尖瓣环结构和动力学异常
图 5 二尖瓣环的鞍形
当瓣环折叠，其前部沿其连合间轴向后屈曲。
二尖瓣瓣环结构和功能异常在AFMR发病中起到重要作用。二尖瓣环系一薄层、非平面、鞍形的纤维结构（如图5所示）。除了平移运动（趋向和远离心尖），在收缩期瓣环沿其连合间轴（intercommissural axis）表现为折叠运动（folding motion），即加深鞍形（saddle deepening）。此构象改变减轻收缩期左室压升高施加在二尖瓣瓣叶上的应力。瓣环折叠的机制仍不确定，但有趣的是在房颤患者中其显著减少。瓣环亦经历括约肌样收缩，使二尖瓣瓣叶对齐（apposition）。瓣环收缩起始于舒张晚期，并持续至收缩中期，从而导致瓣环面积总共减少约25%。大约60%的减少发生于舒张晚期。
瓣环的纤维性成分排除了其内在运动的可能。相反，相邻的心房和心室肌组织运动促进了瓣环收缩。Silbiger和Bazaz进行的解剖学研究表明在舒张晚期二尖瓣瓣环的缩窄系由于围绕左房基底部（前庭）的环形纤维（起自Bachman束）收缩（心房源性瓣环收缩），而在收缩期瓣环的缩窄由左室入口的浅斜行纤维收缩促进（心室源性瓣环收缩）。上述肌纤维与后瓣环的解剖关系见图1。
房颤相关的瓣环动力学扰动（perturbation）被认为在AF-MR发生中具有一定作用。瓣环收缩的心房源性成分的缺失通过延迟瓣叶对合的启动而增加MR。左室收缩功能受损，常与房颤相关，导致左室基底部扭转减少，可能使心室源性瓣环收缩受损（核心插图）。
AF-MR中瓣环扩大是由于伴随左房扩大的非平面（鞍形）瓣环扁平所致。因此，瓣环非平面角的任何增加均会增加其投影面积。相反，真正的瓣环扩大发生独立于非平面角的变化。如AF-MR变为重度，容量超负荷可使左室扩大，进一步增加瓣环大小。
适应性瓣叶生长
图6 适应性瓣叶生长
（A）瓣环扩大；但存在足够的适应性瓣叶生长免于MR。总瓣叶面积和瓣环面积比值为1.75。（B）瓣环扩大与A相当程度；但适应性瓣叶生长不足以预防显著MR。总瓣叶面积和瓣环面积比值为1.16.
Kim和Kagiyama等进行的AF-MR患者的研究发现尽管瓣环面积类似，MR严重程度具有显著的异质性。作者将此发现归因于所谓的适应性瓣叶生长（adaptive leaflet growth）的个体差异（图6）。适应性瓣叶生长系AF-MR重要的疾病修饰者（modifier），其由内皮-间质转化（endothelial-mesenchymal transition）介导。内皮-间质转化是一由多种细胞信号转导因子（包括转化生长因子-β，transforming growth factor-β）触发的复杂生物过程。在此过程中，二尖瓣内的多能内皮细胞迁移至瓣膜间质，并在此分化为纤维母细胞和其他间充质细胞系，形成细胞外基质，导致瓣叶生长。此外，超声心动图上课观察到瓣叶增厚。AF-MR中的适应性瓣叶生长由瓣叶拉伸触发，而瓣叶的拉伸可能由于心房源性瓣叶栓系和房颤所致瓣环折叠降低引起的二尖瓣应力增加（核心插图）。在VF-MR患者中亦有适应性瓣叶生长的报道，其过程可能为乳头肌栓系所触发。
尽管似乎存在足够的适应性瓣叶生长，仍出现MR可能归因于“失控的纤维化”（“runaway fibrosis”），其导致瓣叶僵硬并妨碍足够的对合。在这方面，值得注意的是氯沙坦（losartan，一种转化生长因子β抑制剂）可减少纤维化而不干扰瓣叶生长。
影像学诊断
超声心动图影像
尽管存在若干典型超声心动图特征，房性功能性二尖瓣关闭不全（AF-MR）常仍未能识别，不经意间导致保守治疗和不良结局。故提高临床意识和增加超声心动图对该病的识别十分重要。
对于较轻程度的AF-MR，在超声心动图上左室大小和EF值几乎得到保留。但对于显著（significant）MR患者，容量超负荷可导致左室扩大和EF值下降。伴随着左室扩大，乳头肌移位可使二尖瓣瓣叶向心室腔内栓系，形成混合型（mixed）AF-MR/VF-MR的“图景”。尽管不作为诊断标准，左室肥厚在AF-MR中常见，尤其是合并存在HFpEF或高血压时。最后，认识到以下观点很重要：在存在显著MR的情况下，左室舒张功能不全（diastolic dysfunction）可能难以诊断，因为伴随而来的二尖瓣E波峰值速度上升使E/e'不能准确估计左房压。
图7. 由心房颤动引起的AF-MR患者的超声心动图图像 (A) 注意二尖瓣瓣叶被限制在瓣环平面内（箭头）。(B)中心性MR反流束存在。
瓣环轻度扩大时（无心房源性瓣叶栓系），二尖瓣瓣叶仍局限于瓣环平面内。瓣叶对称性（leaflet symmetry）的保留形成漏斗状的开口，这样反流束即呈中心性（图7）。随着瓣环扩大、残余后瓣叶高度降低（因心房源性瓣叶栓系），反流束更可能为偏心性的。乳头肌栓系引起的前瓣叶变形（海鸥征）可能表明显著MR造成的左室容量超负荷已参与病程，导致混合型AF-MR/VF-MR。前瓣叶栓系亦可发生在无乳头肌移位的情况下。Silbiger认为此由二尖瓣瓣环平面向上移位所致，可能伴随心房源性瓣叶栓系（图8）。当不存在前瓣叶栓系时，瓣叶对合(Coapt)发生在后瓣叶基底部（图2D和4）。有时前瓣叶瓣尖向心房内突出（假性脱垂）。假性脱垂（Pseudoprolapse）可能由于作用于初级腱索的张力增加并导致其延长，而该张力增加与房颤相关的瓣环折叠运动减少有关。最后，Kim等观察到二尖瓣的适应性瓣叶生长不足不能匹配瓣环扩大时，两个瓣叶均会轻度向左室内栓系（图9）。
图8. 二尖瓣前瓣由于瓣环向上移位而发生栓系(A) 二尖瓣瓣环平面与二尖瓣瓣叶的正常关系。注意瓣叶的主体位于瓣环平面内。(B) 当二尖瓣瓣环后部移位到游离壁嵴上时，二尖瓣瓣环平面向上方移动（箭头）。注意AML的主体不再位于瓣环平面内。
图9. 由于适应性瓣叶生长不足导致的瓣叶栓系 (A) 两个二尖瓣瓣叶轻度栓系，反映出相对于瓣环大小而言，瓣叶适应性生长不足。(B) 二尖瓣反流(MR)的中心反流束存在。
超声心动图研究中使用不同的AF-MR诊断标准。我们建议采用一个统一的定义，该定义包括以下内容：1）二尖瓣瓣叶结构正常，无二尖瓣环钙化（可能会干扰心房源性瓣叶栓系）；2）左房扩大，定义为左房容积指数＞34ml/m2；继发于心房颤动和（或）左室舒张功能不全；3）依据年龄和性别进行指数化的左室舒张末容积正常；和4）EF≥60%（通过双平面圆盘法）和无室壁运动异常。虽然此处EF阈值明显高于更常用的50%，但我们认为这样更合理，因为考虑到了伴随MR而增加的EF值。此外，在考虑左室大小和EF的阈值时，应考虑到由严重MR引起的左室容量超负荷，因其可降低左室EF和增加左室容积。最后，尽管瓣环面积的增加很少作为AF-MR的诊断标准，但研究人员最好还是报告瓣环面积而不是瓣环前后径。事实上，超声心动图对瓣环面积的三维测量与心脏CT显示出极好的相关性（r=0.88），而瓣环前后径的相关性则不那么明显（r=0.68）。
心脏CT
虽然三维超声心动图常被用作接受经导管二尖瓣手术患者的初步筛查工具，但心脏CT则代表首选的成像方法（注：原文如此）。CT可对二尖瓣瓣叶、瓣环和瓣下结构进行详细的几何学评估。此外，专门的软件科快速和可重复性地获取瓣环测量值，以促进经导管手术的装置大小。
心脏磁共振
延迟增强心脏磁共振成像是检测心脏纤维化的金标准。DECAAF（Delayed-Enhancement MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation）研究表明，磁共振检测到的晚期心房纤维化与导管消融后1年内的复发性心房颤动独立相关。Chelu等研究发现，晚期纤维化可继续预测心律失常复发达5年之久。同一研究还认为，晚期心房纤维化的患者更可能出现手术失败。综上所述，这些研究表明，当存在过度的心房纤维化时，节律控制策略在AF-MR的治疗中可能作用有限。
应变成像
AF-MR的患者表现出异常的左房力学，左房（贮存）应变减少。Kuppahally等通过延迟增强心脏磁共振检查发现，LA应变减少的患者更易出现明显的心房纤维化。一项研究观察到，左房贮存应变<15%与胸腔镜肺静脉隔离术后1年复发房颤的可能性较大有关。也有研究表明，左房应变降低与心房顺应性的降低有关。Matta等观察到AF-MR患者的左房应变减少与左房和肺动脉平均收缩压升高有关。这些发现可能反映了由于左房顺应性差，左房V波高度的增加与MR的严重程度（反流体积）不成比例。
治疗
药物治疗和节律控制
2020日本循环器学会心脏瓣膜病管理指南（JCS/JSCS/JATS/JSVS 2020 guidelines on the management of valvular heart disease，2020年改訂版弁膜症治療のガイドライン，见表2）：针对有症状的AF-MR患者推荐（I类推荐）标准的心力衰竭治疗，包括可减少左房容积的利尿剂治疗。节律控制（Rhythm control）可通过促进心房或瓣环逆转重构（reverse remodeling）及恢复瓣环收缩的心房源性和心室源性贡献，被提出作为降低AF-MR严重程度的一种方法。几项小型研究支持该做法。前文已讨论过Gertz等的研究。Deferm等观察到15名持续性房颤患者进行电复律后，平均有效反流口面积（effective regurgitant orifice area）从0.27cm2降至0.15cm2。Soulat-Dufour等发现47名阵发性或持续性房颤患者在接受导管消融和（或）电复律后，平均缩流颈从0.40cm降至0.21cm。最后，Masuda等观察到，四分之三以上的中度AF-MR患者在导管消融后，MR严重程度改善了1级或以上。尚需对AF-MR患者节律控制的效果进行更多研究。有关节律控制策略对AF-MR患者临床结果的影响的数据很稀缺。一项研究表明，与使用β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛和（或）抗心律失常药物治疗的患者相比，导管消融术在3年内可显著降低心力衰竭住院和中风的复合终点发生率。
除可降低MR严重程度外，节律控制还能增加LVEF和降低循环脑钠肽（brain natriuretic peptide）水平。此外，在射血分数保留的心力衰竭（Heart failure with preserved EF，HFpEF）和心房颤动患者中，节律控制可改善左室舒张功能，这可以通过降低跨二尖瓣E波速度(transmitral E-wave velocity，E)与二尖瓣瓣环e '速度(E/ e ')的比率和等容舒张期（isovolumic relaxation）间的应变率(E/SRIVR)来证明。2020年日本循环器学会心脏瓣膜疾病管理指南（表2）认为，对于有症状的持续性房颤和重度MR患者，如有可能维持窦性心律，导管消融是合理的(IIa类推荐)。
外科治疗
根据2020日本循环器学会心脏瓣膜病管理指南，对于有症状的重度MR患者标准心力衰竭治疗失败者，外科干预是合理的（IIa级推荐）（表2）。相比之下，2020美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）心脏瓣膜病指南则对于有症状的重度MR患者对心力衰竭、心房颤动或其他合并症治疗无效者进行外科治疗给出IIb类推荐（表2）。上述两项推荐均基于共识（证据水平：C），尚需进一步的研究来解决它们之间的分歧。2021欧洲心脏病学会（ESC）瓣膜性心脏病管理指南未对AF-MR的治疗提出正式建议，但指出手术和导管消融治疗AF-MR是有效的，尽管这方面证据有限。
二尖瓣外科手术最常包含限制性全环瓣环成形术（restrictive ring annuloplasty）。除非进行明显的环缩（ring downsizing），否则大瓣环面积的存在会阻碍对合（coaptation）。但这亦增加了撕脱（dehiscence）和二尖瓣狭窄的风险。在此情况下，二尖瓣置换术可作为合适的替代选择。亦有人主张采用自体心包（autologous pericardium）进行后瓣叶补片扩大术（Patch augmentation of the PML），但此修补方法的耐久性（durability）受限于瓣叶皱缩（shrinkage）和僵硬（stiffening）。二尖瓣前瓣叶的假性脱垂常可通过限制性瓣环成形术得到矫正。
在进行二尖瓣修复治疗AF-MR的患者中，术中恢复窦性心律的价值尚未完全确定。一项回顾性研究发现注，同时进行Cox maze IV手术的患者3年免于复发MR的比例为94%，而未行该术者则为44%。尽管这些数据看起来很有说服力，但对11个AF-MR外科治疗序列进行的Meta分析显示，在接受二尖瓣修复手术的患者中，仅二分之一进行了Cox maze或CryoMAZE手术。在考虑对房颤进行手术干预时，重要的是考虑其持续时间以及左房大小。就后者而言，当左房直径超过6cm时，恢复窦性心律的可能性即不大。
由三尖瓣环扩大引起的AF-TR常与AF-MR并存。2020日本AF-MR指南推荐对合并AF-MR和AF-TR患者进行三尖瓣修复（IIa类推荐），尽管在瓣环大小、TR严重程度和右室功能等方面三尖瓣干预的阈值尚不清楚。尽管一项针对因MR和（或）二尖瓣狭窄而接受二尖瓣手术和因轻中度TR而接受三尖瓣修复的患者的研究发现，在手术时未能解决房颤问题与三尖瓣再手术、心力衰竭和死亡等复合终点的风险较大有关，但尚未对该话题进行系统研究。几个小型序列研究表明，二尖瓣手术后MR的严重程度和症状得到改善。Deferm等报告了97名中度至重度MR患者的手术结果。约有一半的患者进行了辅助性的三尖瓣环成形术，30%的患者进行了Cox maze IV手术。5年的全因死亡率为15%，心衰住院率为13%。5年后复发的中度或重度MR占16%。迄今为止报道的最大的AF-MR患者手术序列包括123名患者，他们都接受了二尖瓣环成形术。辅助手术包括三尖瓣环成形术（50%）和maze手术与左心耳切除或闭合术（60%）。本组患者的5年生存率约为75%，在晚期随访中观察到5%的复发性MR（定义为≥2+）。大约四分之三的患者在近3年的中位随访期后仍维持为窦性心律。
经皮介入治疗
目前可用于房性功能性二尖瓣关闭不全（AF-MR）患者的经皮二尖瓣介入治疗手术包括缘对缘修复（MitraClip，Abbott Vascular；PASCAL Mitral Valve Repair System，Edwards Lifesciences）、直接瓣环成形术（Cardioband Mitral System，Edwards Lifesciences；Millipede IRIS Ring，Boston Scientific）及间接瓣环成形术（Carillon Mitral Contour System，Cardiac Dimensions）。专门设计用于二尖瓣位的经导管心脏瓣膜（Transcatheter heart valves）尚未在AF-MR患者中进行过研究。
几个小型回顾性研究考察了经导管缘对缘修复对AF-MR患者的疗效。Spanish MitraClip多中心注册研究报告，94%的患者MR从3-4+术后短期下降至≤2+。术前，90%的患者心功能为NYHA III-IV级；术后12个月，20%的患者心功能为III级，无NYHA IV级者。20%的患者在12个月内出现>2+的复发MR。相比之下，Italian MITRA-TUNE（Multicenter Italian Registry of Transcatheter Treatment of Atrial Functional Mitral Regurgitation）注册研究的中期MR复发率则为11%。MITRA-TUNE注册研究还显示瓣环前后径和连合间径减少，并持续中位随访期的1年。值得注意的是，经导管缘对缘修复后瓣环前后径的减少与MitraClip诱发的纤维化有关，因其可导致连接瓣环前部和后部的组织桥的形成。该结构改变对MR严重程度的长期影响尚不清楚。
迄今为止，报告最大的无症状AF-MR患者队列为126名来自European Registry of Transcatheter Repair for Secondary Mitral Regurgitation研究的患者。重要的是，该注册研究的数据反映了真实世界的情况。87%的注册者取得了手术成功，定义为MR≤2+。2年的存活率为70%。修复前，约90%的患者被归类为NYHA III/IV级，而修复后这一数值则约为40%。除了术前NHYA IV级外，右心室功能障碍——定义为右心室与肺动脉耦合降低[（三尖瓣环面收缩期偏移）÷（肺动脉收缩压）<0.34 mm/mm Hg]，是2年生存率的一个强有力的独立预测因素。
最近，COAPT（Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation）试验的一项子研究比较了有无房颤患者的超声心动图特征。有趣的是，房颤患者的LVEF减少较少，左室增大较少，但左房和二尖瓣瓣环增大较多。COAPT研究者认为，这些改变代表了一种独特的功能性MR表型，具有AF-MR和VF-MR的特征，其中心房或瓣环扩大主要反映房颤的影响，而左心室异常主要反映显著MR带来的容量超负荷。
虽然未进行系统的研究，但经导管缘对缘修复后，宽后瓣角、短残余PML、显著的瓣环扩大、假性脱垂和偏心性反流束可能预示着更差的结果，包括复发性MR。意大利MITRA-TUNE登记处报告说，当术前小室间隔环直径超过34毫米时，结果更差（全因死亡率和心衰住院）。Italian MITRA-TUNE注册研究报告当术前连合间径直径超过34mm时，结果更差（全因死亡率和心衰住院）。虽然尚需更多研究，但经导管缘对缘修复术后定期超声心动图监测复发性MR似乎应谨慎，特别是对于高危二尖瓣几何形状和/或偏心反流束的患者。虽然经导管缘对缘修复术可减少MR并改善症状，但这种手术代表了一种解决瓣环问题的瓣叶方法。通过恢复窦性心律来解决瓣环扩大是否能进一步减少MR，目前还不确定，需要进行随机试验来确定这种综合方法的有效性。
对于手术风险增加或解剖结构不利于经导管缘对缘修复的AF-MR患者来说，经导管瓣环成形装置可提供一种替代方案。在一系列15名中重度AF-MR患者中，植入Carillon装置后，3个月时瓣环前后径（4.3 vs 3.8 cm; P < 0.05）和有效反流口面积（0.28 vs 0.20 cm2; P < 0.05）均显著减少。一项小的研究系列比较了Carillon装置和MitraClip在HFpEF引起的AF-MR患者中的表现，发现12个月时功能状态没有明显的差异。
治疗AF-MR的综合方法
a 导管消融、心脏电复律或抗心律失常药物。b 见正文。c 可能包括三尖瓣手术治疗房性功能性TR和Cox-Maze手术治疗房颤。d 经导管缘对缘修复或经导管瓣环成形术；在临床试验中植入经导管心脏瓣膜（即TMVR）。
由于数据匮乏，对于心房颤动合并AF-MR患者的治疗尚未取得广泛共识。我们推荐的方法见核心图示。重要的是要认识到，房颤合并更为轻度MR（1-2+）患者的症状可能由左室舒张功能障碍引起的，应相应给予治疗。虽然存在少量数据表明节律控制可降低MR严重程度，其他潜在益处证明该做法系属合理。根据EAST AF-NET研究（Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial），与控制心率策略相比，在房颤发病1年内恢复窦性心律可降低心血管死亡、中风、心衰住院和急性冠脉综合征的发生率。恢复窦性心律亦可降低因房颤心室快速反应而引起的血流动力学失代偿的可能性。因此，我们推荐无论MR的严重程度或症状状态如何，都要采取节律控制策略（rhythm control strategies）。有症状的晚期MR（3-4+）患者应根据预估手术风险和多学科心脏团队的评估，转诊进行手术或经导管介入治疗。除节律控制方面的考虑外，无症状3-4+的MR患者需定期进行临床和超声心动图随访，以发现左室功能恶化、肺动脉高压进展或心力衰竭的迹象，这应启动手术或经导管介入治疗的评估。
预后
认识到AF-MR患者代表一组高风险队列很重要。此类病人常为老年患者，且具有超额合并症负担，其中包括心房颤动、高血压、糖尿病和左室舒张功能障碍。一项对中重度AF-MR心力衰竭住院患者的研究显示，在9个月的中位随访期后，有超过三分之一的患者需再次住院。Mesi等观察发现，重度AF-MR患者3年后的死亡率是重度原发性MR队列的两倍之多（41% vs 19%；P = 0.004）。最后值得注意的是，具有偏心反流束的AF-MR患者比具有中心性反流束的患者死亡率和心衰住院率更高的趋势（P = 0.07）。
房性功能性三尖瓣关闭不全
房颤导致的房性功能性二尖瓣关闭不全（AF-MR）通常伴有房性功能性三尖瓣关闭不全（atrial functional tricuspid regurgitation，AF-TR）。后者由右房扩大相关的三尖瓣瓣环扩张导致。几乎60%的病例中，三尖瓣关闭不全为主要病变，可能与三尖瓣瓣环扩张为主有关。合并重度AF-MR和TR者罕见。
图10 三尖瓣瓣环的解剖 三尖瓣瓣环的纤维部在解剖学上与室间隔膜部相关。三尖瓣瓣环的其余部分由脂肪组成，并沿右室游离壁走行。请注意，瓣环扩大仅限于右室游离壁处。
三尖瓣瓣环呈动态改变，正常窦性心律时其收缩可使瓣环面积减少约30%。这在房颤时明显减少，并认为是导致TR总体严重程度的原因。AF-TR相关的瓣环扩大，累及位于沿右室游离壁、柔韧（pliable）且富有脂肪组织（fat-rich）的三尖瓣瓣环部分（图10），而瓣环的纤维部分（fibrous portion）则未受累。由于瓣环扩张的最大轴线朝向隔后侧（septoposteriorly），则三尖瓣后瓣叶移位最大，导致沿后隔连合（commissure between the posterior and septal leaflets）出现不成比性反流（disproportionate regurgitation）。目前仍未知AF-TR患者是否发生适应性瓣叶生长（adaptive leaflet growth），尽管其可解释三尖瓣瓣环扩大程度相当的患者为何TR严重程度不同。AF-TR和VF-TR中TR的机制不同。AF-TR导致右室容量超负荷时，三尖瓣瓣叶通常局限在瓣环平面内（图11）。即使在TR显著时，瓣叶栓系亦少见，因心室重构特征性地不累及右室更靠近心尖的乳头肌及承载节段。在此情形下，右室呈锥形（conical shape）（图12）。相对而言，右室压力超负荷（左心疾病、肺动脉高压）导致的严重VF-TR患者中，右室在心尖向不成比性重构导致瓣叶栓系（leaflet tethering）（图11）。在此情形下，右室通常呈长球形（elongated and spherical shape）（图12）。
图11 TR发生机制：(A）来自一位AFTR导致右室容量负荷过重患者的超声心动图。请注意，三尖瓣瓣叶仍限定在瓣环平面内（箭头）。(B)肺动脉高压引起的右室压力过负荷患者的超声心动图。注意三尖瓣瓣叶在右室内栓系（箭头）。
图12. 右室重构：(A) 正常的右室（RV）几何形状，保留三尖瓣对合区域（CZ）（高）。(B) 锥形的右室，与房性功能性三尖瓣关闭不全（AF-TR）引起的右室容量超负荷有关。注意对合区域的高度下降。(C) 长球形右室与肺动脉高压或左心疾病引起的右室压力超负荷有关。栓系导致三尖瓣瓣叶的分离。
重要的是要认识到，超声心动图对AF-TR患者有效反流口面积（effective regurgitant orifice area，EROA）的测量可能会被低估，因为此类病变通常形成半椭圆形而非半球形的汇聚区（convergence zone）。另外，应用肝静脉脉冲多普勒估计TR严重程度时应谨慎，因为收缩期血流逆转（systolic flow reversal）可能提示房颤导致的心房功能缺失，而非重度TR。
中-重度TR对生存的不利影响，独立于LVEF和肺动脉收缩压。亦有研究表明，电子设备导线（electronic device leads）或连枷三尖瓣（flail tricuspid valve）可使生存率变得更差。一项对重度孤立性（isolated）TR患者的研究表明，42%的患者因右心衰竭需住院治疗，7%的患者因右心衰竭而死亡，5年全因死亡率为29%。尽管孤立性中-重度TR的预后很差，但除在感染性心内膜炎的情形下，很少进行手术。该做法可能源于对住院死亡率的担忧（估计约为10%），以及长期手术结果的不确定性。因此，转诊至外科常被推迟，直到因难治性右室功能障碍（intractable RV dysfunction）而使手术变得不可行。
有症状AF-TR的药物治疗包括利尿剂，其可通过降低右房压力来改善症状。目前关于节律控制（rhythm control）降低TR严重程度的数据很少。一项研究发现，通过导管消融和（或）电复律恢复窦性心律后，右房容积从29ml/m2显著减少至到23ml/m2，TR缩流颈（vena contracta）宽度从0.35cm显著减少至0.25cm。2020年美国心脏病学院（American College of Cardiology，ACC）和美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心脏瓣膜疾病指南认为手术是有症状重度AF-TR患者的IIa类适应症。已证实手术可改善症状，但其对生存的影响尚未得到很好的研究。重要的是，在右室、肝和肾脏功能障碍发生之前进行手术时，最有可能获益。遗憾的是，几乎没有关于TR严重程度、瓣环大小或右室功能的数据可以作为最佳手术时机的依据。在用超声心动图测量右室收缩功能时，必须认识到三尖瓣关闭不全的去负荷效应（unloading effect）可能会掩盖右室功能障碍的全部程度。AF-TR的外科治疗通常包括采用成形环进行瓣环成形术（ring annuloplasty）。当残余TR可能性很高时，瓣膜置换术（Valve replacement）和瓣叶扩大术（Leaflet augmentation）已被建议作为替代方案。经皮介入（percutaneous interventions）治疗在AF-TR患者中的作用仍待确定。
未来方向
未来的研究应定义左房大小和左室大小及功能的分割值（partition values），以区分单纯（pure）AF-MR和混合型AF-MR/VF-MR。建议的研究领域包括在AF-MR和AF-TR患者中比较手术和经导管二尖瓣介入治疗的疗效（efficacy）、耐久性（durability）和安全性（safety）的试验。确定使用这些策略的结果（outcomes）在与恢复窦性心律（restoration of sinus rhythm）相结合时是否会得到改善也很重要。用于二尖瓣位的专用经导管心脏瓣膜（transcatheter heart valves）提供了重要的前景，未来的研究应检视其在AF-MR患者中的效用。研究内皮-间质转化（endothelial-mesenchymal transition）的分子基础的进一步工作有可能导致为适应性瓣叶生长不足（inadequate adaptive leaflet growth）的患者研发新的治疗方法。最后，在AF-TR患者中进行比较药物治疗和早期手术的随机试验，将会有益。
文献来源：Farhan S, Silbiger JJ, Halperin JL, et al. Pathophysiology, Echocardiographic Diagnosis, and Treatment of Atrial Functional Mitral Regurgitation: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022;80(24):2314-2330. doi:10.1016/j.jacc.2022.09.046
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