来源：药好记药理学公众号 作者：药理君
世界杯踢的就跟闹着玩似的，
C罗和梅西也双双把家还了，
铁杆球迷的小明受不了这个打击，
自己一个人在外面放纵了一宿，
赌球有风险啊小明！
输了多少钱啊？
怎么还脸红了？
啥时候学会羞涩了？
下面我们就通过小明发骚的过程
来猜想一下阿司匹林的作用机制
首先小明因为情绪失调、醉酒受凉等因素
导致机体免疫力下降，
各种外界细菌通过人体孔道趁虚而入，
而之前寄生在人体当中的正常菌群
这是也按耐不住开始搞事情，
细菌分泌的各种毒素和代谢产物
损伤了正常的细胞组织，
而机体也会针锋相对的产生防御反应，
这就产生了炎症，
炎症的基本病变包括
变质、渗出和增生，
这些反应都需要炎症介质的参与，
其中就包括花生四烯酸的各种代谢产物，
如下图：
当细胞受到炎症刺激时
就会导致细胞膜磷脂结构改变，
光滑的细胞膜变得凹凸不平，
使底物暴露于细胞外，
磷脂酶A2随即被激活，
将局部变形了的细胞膜磷脂水解掉，
时刻保持细胞膜光滑的状态，
这个过程就像是刨木头，
如图：
这样就产生了花生四烯酸，
花生四烯酸再经过
环氧酶及脂氧酶的作用
生成前列腺素(PG)/血栓素（TXA2）/白三烯(LTs)
等炎症介质，介导各种炎症反应，
如渗出、发热、疼痛等。
阿司匹林的作用靶点在哪里？
小红：
阿司匹林既可以
抗血小板聚集又可以解热镇痛抗炎，
那么反推的话它一定是抑制了环氧酶，
下面我们来全面解析一下阿司匹林吧!
阿司匹林
【药理作用】阿司匹林，又称乙酰水杨酸，为非甾体类抗炎药（NSAIDs）的代表药物，他们的作用机制基本相同，均是抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使前列腺素（PG）合成减少。
解析：
环氧酶有两种同工酶，
即COX-1和COX-2。
前者为
固有型，
属于正常组织成分，
广泛存在于血管、胃、肾和血小板等
大多数组织器官当中，
参与血管舒缩、血小板聚集、
胃黏膜血流、胃液分泌及肾功能等调节
所以抑制胃部COX-1，
就会使胃黏膜血流减少，
产生胃溃疡等不良反应。
后者为诱导型，
只有在炎症组织中由细胞因子
和炎症介质诱导下才能产生
在炎症局部生成前列腺素，
前列腺素有扩张血管、诱导白细胞等作用
所以抑制炎症部位的COX-2
使前列腺素生产减少，
就可以产生解热、镇痛和抗炎作用啦。
小明：
既然有非甾体抗炎药，
那么肯定就有甾体类抗炎药吧？
请举例说明！
肾上腺皮质激素属于甾体化合物，
而只有糖皮质激素才有抗炎的作用，
所以
甾体类抗炎药指的就是糖皮质激素啦
包括可的松、泼尼松啊等等。
1.解热作用 NXAIDs通过抑制中枢环氧酶，减少PGE2的合成，使体温调节中枢的调定点恢复正常，但不能降至正常体温以下，且对正常体温没有影响。
解析：
下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的调节，
使体温维持于相对恒定的水平。
细菌病毒可刺激免疫细胞释放内热源，
内热源进入中枢促进PGE2合成和释放，
PGE2作用于体温调节中枢，
使调定点提高至37℃以上。
而此时人体体温还没有升高，
我们就会觉得发冷，
肌肉不自主收缩产生热量导致寒战、
皮肤血管收缩减少散热导致皮肤苍白干燥、
交感神经兴奋肝糖原分解产热，
最终导致产热增加、散热减少，
体温升高。
很走心的问题！
我们知道分子的布朗运动，
温度越高，
物质的内能越大
分子的运动就越快
可以使机体的代谢增强，
1.有利于免疫细胞吞噬细菌
2.促进干扰素和急性期蛋白合成
3.心率呼吸加快，有利于组织供氧
4.肝脏解毒功能增强
这些变化都有利于机体消除疾病。
但凡事都有个度、过犹不及，
发热也是把双刃剑
持续高热可引起代谢和各系统功能紊乱，
比如脱水、谵妄甚至惊厥，
所以体温过高的时候要及时降温。
2.抗炎作用 NSAIDs通过抑制炎症部位的环氧酶，使PG合成减少达到抗炎的目的。
解析：
PG具有很强的扩张血管作用、
增加白细胞趋化性，
加重血管的渗出、水肿和炎症反应，
阿司匹林可抑制炎症介质产生，
阻断炎症过程，起到抗炎的作用。
3.镇痛作用 NSAIDs可抑制炎症时PG的合成，对尖锐的一过性刺痛（多为刺激感觉末梢引起）无效，对持续性钝痛（多为炎症性疼痛）有效。
解析：
PG可直接作用于并曾敏痛觉感受器
产生疼痛，
阿司匹林缓解炎性疼痛效果最好，
比如牙痛、咽痛、头痛等等。
4.抗血小板聚集 在血小板内，花生四烯酸在COX-1和血栓素A2（TXA2）合成酶的作用下生成TXA2，TXA2能诱导血小板聚集，阿司匹林可较好的抑制TXA2合成，发挥抗血小板聚集的作用。
解析：
如上图所示：
在血管内皮中，
花生四烯酸在PGI2合成酶的作用下生成PGI2,
PGI2是TXA2的生理拮抗剂，
可抑制血小板聚集。
血小板中的COX对阿司匹林的敏感性远较血管中的COX高，
因此，
小剂量的阿司匹林
就足可以抑制TXA2合成，
发挥抗血小板聚集的作用。
大剂量阿司匹林则
可抑制血管内皮中PGI2的合成
使TXA2占优势，
可促进血小板聚集形成血栓。
【临床应用】
1.疼痛 对钝痛特别是伴有炎症者效果较好，是轻中度疼痛的首选药，也用于牙痛、关节痛、神经痛和痛经等，但对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。
联想：
创伤性剧痛我们可以应用吗啡，
内脏平滑肌绞痛可以联合阿托品等内脏解痉挛药物，
神经痛我们可以用加巴喷丁、卡马西平。
2.发热 适用于感冒发热，对体温过高、持续发热患者可降低体温，缓解并发症。
联想：
药物降温固然重要，
但也别忘了经济绿色的物理降温哦，
而且在退烧时我们一般服用泡腾片，
不用肠溶片，
肠溶片在酸性环境的胃中不崩解，
在碱性环境的肠道中分解发挥作用，
这样就可减少对胃黏膜的刺激作用，
泡腾片在药片中加入弱酸和小苏打，
遇水产生CO2使药片快速崩解，
使药物迅速吸收快速发挥药理作用
3.风湿性、类风湿性关节炎 大剂量可使急性风湿热患者退热，关节红、肿、疼痛缓解，症状迅速减轻。对类风湿性关节炎可迅速镇痛，使关节炎消退，减轻及延缓关节损伤的发展，是治疗风湿、类风湿性关节炎的首选药。
分析：
首先
'风湿'指的不是一个病，
它是一类疾病的统称，
凡是侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，
如肌腱、韧带、筋膜等部位的疾病
都属于风湿性疾病。
其中就包括风湿热和类风湿，
风湿热由咽喉部感染A 组乙型溶血性链球菌后，
引起的自身免疫性疾病。
这种细菌表面的抗原
与人体某些细胞表面的标记相似。
导致免疫系统攻击链球菌的同时，
也攻击了自身正常的组织和器官，
属于2型超敏反应，
攻击关节软骨就会导致关节红肿热痛，
风湿热导致的关节炎一般累及大关节，
呈
游走性疼痛，
不会导致关节畸形。
类风湿关节炎因患者的T细胞功能障碍，
机体内产生了一种自身免疫复合物，
小的免疫复合物可以自由透过血管，
被肾脏滤过随尿液清除，
大的免疫复合物可被吞噬细胞吃掉，
而这种复合物大小中等，
正好可以卡在血管的内皮细胞间，
沉积在小关节周围就会导致关节炎，
属于3型超敏反应，
类风湿性关节炎主要累及小关节，
成对称性分布，
破坏关节软骨导致关节畸形。
阿司匹林抑制关节局部炎症介质形成
缓解关节红肿热痛，改善症状。
4.防止血栓形成 小剂量阿司匹林用于预防冠心病及脑血管血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低病死率和再梗死率。
解析:
首先我们得知道血栓是怎样形成的，
以脑梗死为例，
当血中的低密度胆固醇过多时，
就会挂壁、沉积在血管的管壁中，
就像水中的水垢多了管子会生锈，
这就会形成动脉粥样硬化斑块，
而斑块又分为不稳定斑块和稳定斑块，
不稳定斑块皮儿薄馅大就像饺子，
容易破裂，
稳定斑块皮儿后馅少就像包子，
不易破裂，
当不稳定斑块收到刺激破裂时，
血管内皮下的胶原纤维暴露出来，
这时机体以为是此处的血管破裂了，
心想着赶紧把血管堵上啊，
要不一会儿失血性休克啦，
于是马上调集附近的血小板粘附与胶原纤维上，
此时的血小板太少，势单力薄，
马上摇人！
启动自己体内的COX和TAX2酶，
这就生成了TAX2可以使血管收缩，
使大量的血小板聚集过来，
血小板们靠在一起手拉手心连心，
越聚越多越聚越紧，
最后成功的把血管堵死了，
这就形成了脑梗死，
作死过程如下：
阿司匹林可以抑制COX，
截断了TAX2生成的源头，
所以血小板就无法聚集，
就可以防治脑血栓、心肌梗死啦！
小明：
为啥防治脑血栓要抗血小板聚集
而不是抗凝呢？
脑梗死和心肌梗死都是动脉堵塞，
动脉内的压力高、流速快，
纤维蛋白网搭建不起来，
血栓只能形成头部，
血栓的成分主要是血小板，
属于白色血栓，
所以抗血小板聚集就显得尤为重要。
静脉的压力低、流速慢，
纤维蛋白沿着血小板网大量聚集，
网络大量红细胞形成牢固血栓，
血栓成分主要是纤维蛋白、红细胞，
属于红色血栓，
所以防治静脉血栓要抗凝。
【不良反应】
1.胃肠道反应 内源性PG可抑制胃酸分泌，增强胃黏膜的防护和修复作用，阿司匹林抑制胃部的COX-1，减少内源性PG的分泌，可减少胃黏膜的血流，造成黏膜局部缺血坏死。
解析：
COX-1是人体固有成分，
可以调节胃黏膜的血流，
增强防护功能，
而阿司匹林的选择性较差，
抑制COX后使COX-1的生成减少，
这就是导致胃溃疡的原因之一。
其次，
阿司匹林又叫乙酰水杨酸，
本身酸性较强，
对胃黏膜有直接的腐蚀刺激作用。
2.凝血障碍 小剂量可抑制血小板聚集使出血时间延长，大剂量长期口服还能抑制凝血酶原形成，造成出血倾向。可用维生素K预防和对抗。
分析：
小剂量抗血小板聚集，
血液不易凝固，
出血后流血不止导致出血时间延长，
大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。
Vk促进肝脏中未成熟的凝血因子前体
转为成熟的凝血因子，
包括凝血因子2、7、9、10，
如下图：
其中凝血因子2就是凝血酶原，
当然可以补充凝血酶原的不足啦。
3.水杨酸反应 剂量过大或敏感患者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣以及视、听力减退等，称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。
分析：
服药过多会中毒，
阿司匹林也不例外，
阿司匹林中毒的表现类似于中暑，
大家形象记忆。
4.过敏反应 可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等，某些哮喘患者用药后可诱发“阿司匹林哮喘”。
解析：
如上图所示:
阿司匹林抑制环氧酶，
PG合成受阻。
但不影响脂氧酶，
致使引起支气管收缩的白三烯增多，
而诱发哮喘。
故哮喘、鼻息肉及荨麻疹患者禁用。
5.瑞夷综合征 病毒感染性疾病伴有发热的儿童和少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。
分析：
阿司匹林可抑制体内干扰素的形成，
使体积抵抗病毒的能力下降，
肝细胞线粒体损伤，
造成一系列代谢紊乱。
因此，
儿童以及病毒感染后
不易应用阿司匹林或其他水杨酸盐。
歌诀一句话！
阿司匹林
解热痛炎抗风聚，胃凝杨敏瑞夷续。
最后上思考题：
患者服用阿司匹林时，
你能想到几种缓解胃肠道反应的方法，
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