许多心血管miRNAs建立了在疾病过程中影响表型开关的正反馈环路（图3D）。miR-21就是这类miRNAs中的一种，在对心脏压力作出反应时通过MAPK/ERK信号上调miR-21表达。miR-21可靶向MAPK/ERK级联的负调控因子Sprouty2 (Spry2)，因而进一步促进这一信号。系统给予胆固醇修饰的miR-21 antagomir被报道可在心脏成纤维细胞中减少MAPK信号，从而彻底防止和逆转压力负荷导致的心脏功能障碍、纤维化和肥大。令人惊讶的是，在小鼠中敲除miR-21并不会减少压力负荷或多种其他压力导致的心脏病。同样，用LNA修饰的寡核苷酸抑制miR-21并不能防止压力响应性病理性心脏重塑。这些不同的结果或许表明胆固醇修饰miR-21抑制剂的治疗活性是因为选择性的摄入到了关键的细胞类型中，或是这些分子的脱靶效应。此外，这些发现提出了一种可能性，即补偿机制可能克服了miR-21的缺失。
心脏压力还可通过激活钙调神经磷酸酶（calcineurin）效应子NFAT转录因子诱导miR-23a/27a/24-2簇表达。miR-23a转而抑制肌肉特异性泛素连接酶MuRF1，建立起正反馈回路导致压力依赖性的心脏肥厚（图3D）。利用miRNA抑制剂敲除miR-23a可对心脏压力产生耐受，通过抑制这一正反馈环路减轻心脏肥大。Calcineurin/NFAT信号还可以诱导miR-199a表达负调控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，进一步放大心脏中的致病信号（图3D）。值得注意的是，有报道称抑制miR-199a不仅可以防止压力应激的心脏肥大和纤维化，还可以通过上调Dyrk1a活性逆转这些病理过程。此外还可通过VEGF-MAPK信号诱导miR-23a/27a/24-2簇表达，建立涉及这些miRNAs的另一个正反馈回路。这些miRNA可通过靶向MAPK抑制剂Spry2 和Sema6A，增强血管生成信号，促进血管生成（图3D）。这些miRNAs与视网膜的血管病变有关联，抑制它们代表着治疗这一疾病的一种潜在策略。
最后，我们描述的是可以双重靶向心血管应激反应，缓冲信号活性的正负调控因子。以miR-143/145簇为例，它调控了平滑肌细胞的表型开关。在血管平滑肌细胞去分化和过度增殖后，随之造成的血管损伤后动脉粥样硬化会造成血管腔阻塞。miR-143/145的表达会在平滑肌细胞去分化时增高，而在损伤和粥样硬化的血管中降低。恢复损伤动脉中miR-145表达可抑制平滑肌增殖和内膜生长。与此相矛盾的是，miR-143/145基因敲除的小鼠也同样耐受损伤导致的病理性血管重塑。因此，体内丧失或获得这些miRNA引起的是相似的表型。miR-143/145的这种促分化和抗增殖作用促成了对参与actin蛋白动力学、细胞骨架重构的基因的负调控以及对actin基因的调控 它的其中一个靶标就是转录抑制因子KLF4，KLF4能够抑制平滑肌细胞分化，促进增殖（图3E）。对抗这些活性的是myocardin辅激活蛋白MRTF-B，它能刺激平滑肌细胞分化，同样也是miR-145的靶标。尽管在体外研究中证实miR-143 和 145对平滑肌细胞分化至关重要，在小鼠中敲除其中一种或这两种miRNAs却未显示明显的血管异常。然而，这些小鼠显示的血管收缩受损，表明微妙的转化到了一个分化不足的表型。综上所述，现在的数据表明miR-143/145借助了这种模式并未在平滑肌细胞的初始分化中发挥主要作用。相反，通过平衡调控平滑肌去分化和增殖的正负调控子，这一miRNA簇维持了这一细胞的表型可塑性，促进了对损伤的适当（有时是病理性的）反应。
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