药品名称
产品名称：磷酸奥司他韦胶囊
商品名称：
达菲
英文名称：
OseltamivirphosphateCapsules
药品本位码：
86900723000144
批准文号
国药准字H20044397（信息来源于国家食品药品监督管理局）
生产企业
上海罗氏制药有限公司
磷酸奥司他韦的化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯磷酸盐。分子式为C16H28N2O4·H3PO4，分子量为410.4
本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。
75mg(以奥司他韦计，相当于磷酸奥司他韦98.5mg)
1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。
2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防
磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。剂量指导磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。
临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的III期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。
在成人III期临床试验中，一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率≥1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者（指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者）。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。
1 自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测；
2 尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效；
3 奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定；
4 奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定；
5 在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料；
6 在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定；
7 在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别；
8 磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感；
9 对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者。
禁忌症
对本品的任何成分过敏者禁用。
老年用药
用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。
运动员慎用
磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。
口服给药后，奥司他韦很容易被胃肠道吸收，大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体循环。同活性代谢物相比，药物前体的暴露小于5%。药物前体和其代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。（见用法用量）
活性代谢产物的平均分布容积（V ss ）在人体中大约是23升。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性部分可以到达所有被流感病毒侵犯的靶组织。研究显示在口服给予磷酸奥司他韦后，其活性代谢产物在肺、气管、支气管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳这些部位都有积聚。
活性代性产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（大约3%）。
磷酸奥司他韦大部分被位于肝脏和肠道的酯酶转化为活性代谢产物。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素同工酶的底物或抑制剂。所以不大可能因为对这些酶的竞争抑制而引发药物间相互作用。（见药物相互作用）国产的“达菲”药物消除
吸收的奥司他韦主要（>90%）通过转化为活性代谢产物而清除。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。在大多数受试者，活性代谢产物的达峰血浆浓度以半衰期6~10小时降低。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/h）超过肾小球滤过率（7.5L/h ），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管排泄这一途径。口服经放射性物质标记过的药物后，只有不超过20%的剂量由粪便排泄。
资料显示，达菲在1999年10月上市，起初反应平平，销量并不佳，到2002年时，总共只卖出了550多万盒(一盒含10粒75毫克达菲，相当于一个疗程的用药)。不过，禽流感的爆发让达菲“时来运转”。由于担心禽流感会在人群中传播，世界卫生组织建议储存达菲做好准备，各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。
目前国内市面上主要有罗氏生产的达菲和国产达菲即磷酸奥司他韦胶囊两种。
达菲可能导致青少年精神异常
2005年有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应，此后日本先后报道数十例此类不良反应，此后世界各地媒体纷纷转载报道，引起公众关注。2005年11月FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。
2007年，2月26日午夜，一名14岁男孩在服用“达菲”后从仙台市一座公寓楼的11层跳下身亡；此事两周前，一名14岁少女在服用达菲之后，从爱知县蒲郡市一座公寓楼跳下死亡。日本在17个月里发生的第18起与这种畅销药物有关的青少年死亡事件。随后日本政府决定对抗流感药物“达菲”展开调查，以确定它是否会导致一些流感患者行为异常。
虽然达菲的生产者罗氏公司未承认达菲和精神错乱之间的关联性，并认为因“达菲”副作用而导致的死亡率并不高于流感受害者的死亡率。不过罗氏还是对达菲的说明书进行了修改，增添了精神方面不良影响的内容。
儿童服“达菲”易导致耐药性病毒出现
东京大学医学研究所教授河冈义裕率领的研究小组日前发表报告说，在2005年至2009年的4个流感季中，他们对分别服用“达菲”和“扎那米韦”的两组患流感儿童进行了比较。两组儿童的人数均为72人，年龄都在4岁至15岁，而且以往接种的疫苗、本次感染的流感病毒类型等也一致。结果发现，服用“达菲”的儿童有6人在治疗后体内出现了耐药性病毒，而用“扎那米韦”治疗的儿童体内则未出现耐药性病毒。
“达菲”和“扎那米韦”是治疗流感的代表性药物。由于“达菲”被广泛使用，所以出现耐药性病毒的报告很多。此次调查是在患者人数相同的情况下进行的，表明服用“达菲”更容易出现耐药性病毒。河冈义裕指出，这同时说明，服用“扎那米韦”时耐药性病毒不容易增殖，所以才没有检测出来。
从2003年非典事件、2009年H1N1禽流感到如今全国范围戒备的H7N9禽流感，伴随着几大疫情波动发展中最受瞩目的明星药品，无疑是外资巨头罗氏制药生产的达菲（通用名：磷酸奥司他韦）。[1]
继达菲非典与H1N1禽流感之后，此番在多地造成患者死亡的H7N9禽流感治疗方案中，达菲再度入选。根据国家卫生和计划生育委员会发布的《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1版）》指出，在治疗方面“可选用奥司他韦（Oseltamivir）或扎那米韦（Zanamivir），临床应用表明对禽流感病毒H5N1和H1N1感染等有效，推测对人感染H7N9禽流感病毒应有效。”
凭借对达菲的专利保护和特殊时期潜在患者市场的巨大需求，罗氏能否完成达菲疫情营销的“帽子戏法”备受关注。
一位医药行业的资深营销人士告诉记者，非典时期罗氏仅用半个月左右时间就完成了全年达菲的销售任务，而且到后期几乎都是坐在办公室等着订单来催，这种情况实属罕见。“而这背后，是罗氏利用舆论风向将达菲药效与疫情做的有效关联，将需求吊起来了之后坐享其成。”
然而，如今再要复制达菲案例并不容易。在2012年罗氏大规模隐瞒不良反应遭曝光后，达菲的安全性也遭遇了前所未有的信任危机。不仅如此，此前在多个国家遇到的非常时期的专利“强制执行”情况，或也可能出现在此次疫情之中，最终迫使罗氏在中国将专利对外授权，把部分产能转交由国内代工企业负责。
30元左右一粒的达菲比起普通感冒药而言，实在是昂贵又难销。然而，这样的情况一到疫情蔓延之时，就有了一百八十度的大转变。
2003年非典疫情紧张，当年2月罗氏便被指与部分媒体接触，对外透露“从症状上判断此次爆发的疫情与1997年香港发生的禽流感有极大类似”，并公布其防治流感特效药达菲脱销的利好情况。“几乎在很短时间，这样成本低廉的营销很快占据了众多媒介的显著位置，并以病毒式传播的速度蔓延。而罗氏方面则躲在这台营销大戏的幕后。”前述营销人士告诉记者。
只是，达菲激增的需求很快被质疑声所浇灭。彼时就有媒体向广东省公安厅举报，称罗氏制药蓄意制造谣言促进药品销售，引起禽流感恐慌，随即达菲的销售如过山车般下滑。
随着前期舆论造势之后，达菲的药效最终在各国防治疫情方面得到承认，强握专利权则成为罗氏的一大策略。“毕竟这个药物比起普通感冒药物要贵出不少，这样商机自然不会错过。不过经过前几年的发展，罗氏这样的外资药企和中国政府在交流沟通方面似乎已经有了微妙变化。” 中国医药工业信息中心市场部总监张修宝告诉记者。
“在基药降价等案例中就可以发现，外资药企开始‘变乖’了。试想，即便这些达菲全部以赠药的形式投放到中国市场，相应的成本对于这样大型的药企而言也并不大。相反，在以后政府关系和公众形象方面所取得的隐形收益却很可观。” 张修宝表示。
相比数年前的高调造势，如今罗氏对待达菲的态度明显变得谨慎。“目前公司将积极配合国家有关部门的工作，具体产品备货和生产情况将由有关部门进行对外公布。”上海罗氏制药高级公关经理王化指出，“罗氏的达菲是属于神经氨酸酶抑制剂类药物。但这次新发现的H7N9病毒，此前并没有资料证明能够作用于人类。”
根据《中华人民共和国专利法》第49条，“在国家出现紧急状态或非常情况时，或为了公共利益目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可”。
“如今面对‘强制执行’专利的可能性更大，印度等国便有先例。近年来受到不良反应事件和药品降价的负面影响，无论对于公众形象还是政府公关方面罗氏正需要一个重塑自我的机会。”前述营销人士指出，“在可能被‘强制执行’的风险之下，顺水推舟配合中国政府防治疫情，对其而言是笔合算的买卖。”
然而，多次被作为公共卫生事件用药的达菲，在非常时期为维持正常的供应销售，便不能仅靠罗氏公司“一个人的战斗”。无论从众多原料、中间体的供应商，到授权代工的合作生产方，小小一粒达菲背后实则有着“鸡尾酒”式逐步分层的代工链条。
目前，仅上市公司中就有多家与达菲关系密切。莱茵生物（002166.SZ）为达菲原料药非直接供应商，疫情概念一起，公司股价已经应声大幅上涨。而另一家受惠企业海正药业（600267.SH）则负责达菲中间体，目前暂未收到国家下达的生产任务。海正方面近日对外表示：“自2009年生产完工信部要求的20吨储备后，再没生产过达菲中间体。”此外白云山A（000522.SZ）亦有达菲仿制药（暂未获批）。
张修宝向记者表示：“早前几轮疫情爆发时，罗氏起初对于达菲的专利都握得很紧，此后对外声称出于社会责任而放开专利保护，由相关代工企业承担部分产能。实际上，这些‘社会责任’并不一定是罗氏自己发起的。企业天然逐利，只是在非常疫情之前相关部门可能会介入。”
2005年禽流感爆发，特效药达菲在多地一度售罄断货，中国政府与罗氏开展了艰难漫长的合作洽谈。就此疫情有效药的授权生产方面罗氏态度十分强硬，只放开部分产能交由代工。“包含药品储备量、药品的特性、鉴别方法、何时适用，但绝不包括专利。”
最终，上药集团、深圳东阳光药业力压广药集团等竞争者，获得达菲在华仅有的两个代工生产权，仅供应国家收储和政府采购，商业销售权依然由罗氏掌控。可以说，在达菲的销售上，国内只有罗氏才真正是收获真金白银的，代工者利润稀薄。
四年前H1N1爆发时，东阳光药业是国内唯一对达菲进行生产的医药企业，98%的达菲储备出自其生产。据悉，目前宜昌东阳光药业约有1500万人份的达菲储备。而在上海医药（601607.SH；02607.HK）方面，公司亦具备达菲生产能力，但从未大规模生产。至今尚未恢复生产。2009年上药首次取得达菲在华商业渠道的销售权，然而作为高价感冒药，在非疫情时期难卖的窘境也让上药对达菲有所保留。目前约有40万人份的达菲储备。
RDPAC （中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会）媒介总监左玉增向记者表示：“达菲产品具有储备周期，三年有效期一过便会失效。而一旦达菲被证明对本轮疫情确实有效，且储备不够，相关企业紧急赶工的情况也可能出现，2009年便是工信部下达任务赶工的。”
近日，东阳光铝（600673.SH）证券代表张旭表示，公司参股的东阳光药业已获得广东省800万-900万元的达菲采购，规模约为4.8万至5.4万盒。值得注意的是，除了广东省外，浙江省、上海市对达菲的采购也已启动。
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