卢俊义原本是河北大名府富商、大财主、员外。
宋江仰慕卢俊义出身富豪，江湖名声远扬，又是位好汉且武艺高强，为壮大梁山声势，想要将他请上梁山。便派军师吴用与李逵假装算命先生与哑道童混入卢府为其算命。吴用在卢俊义府上设计让卢俊义自己写下一首藏头反诗：“芦花丛里一扁舟，俊杰俄从此地游。义士若能知此理，反躬逃难可无忧”。
卢俊义带李固等人前往泰安州经商逃避灾祸，在路上高举大旗向梁山泊发起挑战，前往梁山的途中遭遇埋伏，先后与李逵、鲁智深、武松、刘唐、穆弘等大战。卢俊义寡不敌众，乘船逃走时，被浪里白条张顺活捉上梁山。卢俊义不愿在梁山落草为寇，宋江、吴用与梁山众兄弟表面上假意挽留，事实上却不断拖延时日，软禁卢俊义两个月，让别人认为他落草为寇。宋江与吴用放卢俊义管家李固先回大名府，对他说卢俊义已坐了第二把交椅，并解释卢俊义家中反诗的寓意，让李固去大名府告发卢俊义落草为寇的事情。由于卢俊义对落草为寇一事坚决不从，且要求下山，宋江等人放其下山。
卢俊义在城中遇到沦为乞丐的燕青，燕青告知他李固与贾氏通奸并霸占了家产，卢俊义独自回家准备一探究竟。卢俊义回到家时，妻子贾氏已与管家李固做了夫妻。李固诬陷卢俊义勾结叛匪，准备里应外合攻打大名府，告到大名府梁中书那里。梁中书随后将卢俊义抓捕进监狱。卢俊义被捕之后屈打成招，被打入死牢。
李固买通铁臂膊蔡福、一枝花蔡庆让他们在牢里杀掉卢俊义，但他们佩服卢俊义为人，并没这么做。柴进也登门拜访蔡福、蔡庆给予重金要求营救员外，蔡福、蔡庆用柴进给予的钱财上下打通关节，使卢俊义得以免除死罪而改判刺配，李固买通差役董超、薛霸让他们在刺配路上杀死卢俊义，燕青放冷箭将董超、薛霸二人射死，将卢俊义救下。卢俊义不幸又被赶上的官军抓走，因为杀死公差而被重新定了死罪。
卢俊义再次被抓，恰逢梁山好汉杨雄下山打探消息，路上遇到燕青，便与燕青回到梁山报信，石秀直接进入大名府城中打探消息。得知卢俊义即将被斩的消息之后，石秀只身一人去劫法场，被官兵抓走。宋江三打大名府，派“鼓上蚤”时迁火烧翠云楼，其他众兄弟埋伏于城中，城里城外里应外合，攻破大名府救出了卢俊义。
卢俊义得燕青、石秀以及其他梁山众好汉等先后搭救，免遭毒手，便上梁山落草。上梁山后，坐上第二把交椅，为总督兵马第一副元帅。忠义堂前亦竖起了“山东呼保义”、“河北玉麒麟”两面大旗。
两破童贯时，卢俊义活捉童贯手下大将酆美。
招安后，与宋江一起带领梁山好汉南征北战。
征辽时，卢俊义独自跃马挺枪与辽四员猛将酣战一个时辰，最后战胜耶律宗霖，吓跑耶律宗雷、耶律宗电和耶律宗云。后将约一千多人的辽兵杀得四散奔逃。
征田虎、王庆、方腊时，活捉卞祥、斩杀杜壆、秒杀方翰、杀厉天闰、破司行方、秒杀方垕、捉贺从龙。
平方腊之后，朝廷封其为庐州安抚使兼兵马副总管。后因同高俅、杨戬有矛盾，被两人设计在皇帝的御酒里放入水银，卢俊义喝后不能骑马，在泗州淮河乘船时失足落水而死。
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