西魏和东魏各自休战后，双方仍然摩擦不断，尤其是高欢，始终咽不下沙苑之战的那口气，一直在寻找机会报仇雪恨。大同六年（公元540年）春，高欢派大行台侯景从三鵶（今河南省南召县东北、鲁山县西南，鵶音同鸦）出发，准备收复荆州，宇文泰派李弼、独孤信各率五千骑驰援武关，侯景无功而返。五月，西魏行台宫延和、陕州刺史宫延庆向东魏投降，东魏在河北马场建立义州，派他们二人掌管。宇文泰忙于防备柔然，只能坐视。大同八年（公元542年）八月十六，高欢以开府仪同三司、吏部尚书侯景为尚书仆射、河南道大行台，授权他根据情况自行决定攻守。将侯景安排去牵制南梁后，高欢随即发起西征，从汾、绛进入西魏，连营四十余里，宇文泰命王思政守卫玉壁，以切断他的退路。高欢写信招抚王思政道：“如果你愿意投降，我就让你掌管并州。”王思政回信道：“可朱浑道元已经向你投降，可他为什么没有得到并州？”当年，可朱浑道元向东魏投降时，高欢曾许诺授予他并州刺史，但之后并没有兑现，可朱浑道元也没有较真，却被王思政借机奚落了一番。
十月初六，高欢率军包围玉壁，一连围攻九天，王思政将城池守得固若金汤，又遇上天降大雪，东魏军饥寒交迫，伤亡惨重。高欢既不敢绕过玉璧深入西魏，又攻不下此城，只好悻悻而退。与此同时，宇文泰率军赶往蒲坂，抵达皂荚（山西永济市西）时，听说高欢已经撤退，正在渡汾水，就下令追赶，结果没有赶上。十一月，东魏朝廷以可朱浑道元为并州刺史，算是高欢给王思政的回应。西征的再度失利，对于高欢来说是个莫大的打击，他甚至已经放弃了在有生之年统一北方，但一场意外让他和宇文泰再次交锋。
挑起这场战事的是一门亲事。东魏御史中尉高仲密娶了吏部郎崔暹的妹妹，但不久又把她遗弃，高仲密与崔暹由此水火不容。
高仲密在选用御史时，有很多都是他的亲戚乡党，高澄将情况报告给了元善见，元善见遂下令重新挑选。此时，崔暹正受高澄的宠信，高仲密怀疑是崔暹在罗织陷害自己，对他更加痛恨。高仲密休了崔暹的妹妹后，另娶的李氏姿色过人，高澄一见倾心，欲行非礼。李氏没有答应，挣扎过程中衣服都被撕破，告诉高仲密后，高仲密的怨恨又深了一层。不久，他外出担任北豫州刺史，暗中准备叛离。高欢对高仲密的企图有所察觉，便派防城都督奚寿兴去主管北豫州的军事，高仲密只能负责民政。这一天，高仲密安排酒宴与奚寿兴一同喝酒，暗中埋伏精壮的武士，活捉奚寿兴。大同九年（公元543年）二月十二，高仲密占领虎牢反叛，向西魏投降，西魏朝廷立即以他为侍中、司徒。高欢认为高仲密叛变的起因在崔暹，准备杀掉他，高澄将崔暹藏了起来，再三为他求情，高欢怒气未消道：“我可以给他一次活命的机会，但必须狠狠地打他一顿板子。”高澄被迫交出崔暹，但对大行台都官郎陈元康道：“你要是让崔暹挨板子的话，那我们就不要再见面了。”陈元康不敢得罪高澄，便对高欢道：“大王刚刚把天下托付给大将军（高澄），大将军有这么一个崔暹，却不能使他免除一顿板子，在外人看来，你们父子之间尚且如此，何况对别人呢？”也对哦，高欢一寻思，这崔暹还真不能打，有些不情愿的将其释放。当时，高季式在永安驻防，高仲密起兵后写信给他，叙述投降的情况，劝他响应自己。高季式立即报告了高欢，高欢待他如故。宇文泰亲自率军策应高仲密，以太子少傅李远为先锋，到达洛阳后，又派开府仪同三司于谨攻打柏谷，夺取该城。三月，又包围了河桥南城。虎牢乃军事重镇，高欢不可能坐视它落入宇文泰之手，亲率十万人马到达黄河北岸，宇文泰将部队撤到瀍水上游，放出火船要烧掉河桥。斛律金派行台郎中张亮用一百多只小船装载长锁链，待火船将要到来时，用钉子将其钉住，然后牵拉锁链拖到岸边，河桥得以保全。随后，高欢渡过黄河，占据邙山布置军阵，但连续几天没有发动进攻。宇文泰将辎重留在瀍曲，趁夜率军登上邙山，准备袭击高欢。了望敌情的骑兵向高欢报告道：“贼兵距离这里有四十多里，他们是清早吃了一顿干饭来的。”高欢大喜道：“他们一定会渴死的！”下令摆正阵势等待西魏军的到来。三月十八的黎明时分，宇文泰和高欢相遇，仇人见面分外眼红，双方立即开战。交战之时，高欢麾下猛将彭乐率领几千骑兵作为右翼，冲击西魏军的北边，他冲到哪里，哪里就溃散，直入西魏军营。东魏军有人以为彭乐投敌，向高欢报告，高欢怒不可遏。但没过多久，西北部尘土飞扬，彭乐的使者跑来报捷，说俘虏了西魏的侍中、开府仪同三司、大都督、临洮王元柬、蜀郡王元荣宗、江夏王元升、钜鹿王元阐、谯郡王元亮、詹事赵善以及督将僚佐四十八人。趁着西魏军被彭乐杀得人心惶惶之际，东魏诸将大举压上，打得宇文泰一败涂地，共斩首三万多。宇文泰大败的原因有二：一是轻敌，连续多次击败高欢，让他产生了轻视心理，过于冒进；二是彭乐的勇猛，以一己之力打开局面。不过，即使没有彭乐去打开局面，宇文泰也必然要吃个大亏。经过多次交手，高欢对宇文泰已经非常了解，所以他已想好以守代攻的策略，只等宇文泰沉不住气率先发起进攻，只要守住了，宇文泰必败。
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