公元1273年元军拿下襄阳和樊城，忽必烈这就要确定南下总指挥的人选了。襄樊之战最有功者，是阿术、阿里海牙、史天泽和刘整。尤其刘整是整个战略的设计者，似乎最有希望承担这一重任。但刘整与阿里海牙矛盾日深，无法相容，尤其是吕文焕投降后，忽必烈要倚重他招降南宋将领，而刘整和吕文焕又有深仇。为了不至于耽误军国大事，忽必烈只好把刘整调到淮西行省担任左丞。刘整有大功而未能再受重用，忧愤成疾，不久便病逝于无为（今安徽无为）。史天泽各方面条件都很符合，但已年老多病。而阿里海牙和阿术要担当如此大规模的征战则威望稍有不足。
在廷议上，众多重臣便都向忽必烈举荐伯颜。姚枢首先谏言：“如求大将，非右丞安童，同知枢密院事伯颜不可。” 史天泽也认为：“此国大事，可命重臣一人如安童、伯颜，都督诸军，则四海混同，可计日而待矣。” 甚至连帝师八思巴也竭力举荐伯颜，认为他才能出众，堪当大任。原本就很看好伯颜的忽必烈再加上这么多重臣的推荐，于是下诏，以伯颜、史天泽同为平宋荆湖行省左丞相，共同任伐宋大军的最高统帅。但史天泽此时已经病入膏肓，无力从军，不久便病逝于真定。伯颜成为了唯一的平宋大帅。
至元十一年（1274年）九月十三日，伯颜率大军南下攻宋。对于这次统一南北的战役，元朝方面投入的兵力，一直有“百万之众”之说 。其实在冷兵器时代，一下子拿出百万人进行战争实在是很不可能的事情，且不说后勤补给，战场指挥等等无法解决，就是调度就很成问题。在新式的通讯方式出现前，即使是中国这样的人口大国，一次拿出个十万二十万已经是很了不起的数字了。这次伯颜直接指挥的军队当在二十万左右 ，加上川蜀、淮西的元军，应有三十万。
二十万大军分为三路，从襄阳出发，直指郢州（今湖北钟祥）。三十八岁的伯颜看着自己麾下的虎狼之师盔明甲亮、旌旗猎猎，想必是无比得意的。而在出征前，忽必烈特地嘱咐的那句话也会在他耳边不停回响：“昔曹彬以不嗜杀平江南，汝甚体朕心，为吾曹彬可也。” 在南征当中，虽然仍不免有屠城，但伯颜是在尽量履行着对忽必烈的承诺。
郢州依山傍水，易守难攻，宋将张世杰以沿江精锐数万人固守，排战舰千余艘与江面，准备决一死战。伯颜的前锋部队试探性攻击未取得任何进展，为了不至于顿兵坚城之下而失去战机，伯颜认为：“攻城乃兵家下计，大兵之用，岂唯在此一城哉！”只留下少数部队包围郢州，大军则绕道南下。
十一月二十三日，元军抵达蔡店（今湖北汉阳），宋淮西制置使夏贵已经率宋军十数万，战舰万余艘布阵迎战。伯颜避实击虚，作出进攻汉阳从汉口渡江的假象，吸引夏贵在汉口不动。而以主力十万步骑和十万战舰水陆并举，猛攻沙芜口，迅速将之攻陷。获得沙芜口这个重要据点后，十二月十三日，伯颜以阿里海牙佯攻宋军重兵把守的阳罗堡，而命阿术趁夜色逆流而上四十里，在青石矶登岸，直抵鄂州东门。宋军见元军渡江，军心大乱。
见强渡成功，伯颜迅速调集兵力猛攻阳罗堡，并以水师进攻夏贵所部。阳罗堡宋军早已军心瓦解，不战先乱，阳罗堡旋即被攻克。而夏贵抵抗了一阵，见大势已去，便弃军而逃，所部全军覆没，宋军将士的尸体布满江面。夏贵这一逃，原本来支援他的京湖四川宣抚使朱禩孙也率军西遁，如此，当年忽必烈费尽力气也没能拿下的鄂州已经无兵防守。鄂州、汉阳等城的守将先后投降。伯颜留阿里海牙留守鄂州，自己和阿术继续南下。
襄樊战役后，忽必烈对投降的襄阳守将吕文焕极为优待，甚至为了他而有意疏远了猛将刘整。倒不是因为吕文焕此人有什么经天纬地之才，而是因为他和他的哥哥吕文德长期镇守京湖地区，门多故吏，南宋北部边防的很多重要将领不是他们的部下便是他们的亲戚，忽必烈是要吕文焕进行招降，减少南征的损失。吕文焕果然不负所望，在伯颜进军时，他四处写信，让“吕家军”的将领们投降。鄂州守将张晏然、程鹏飞，蕲州守将管景模，池州守将张林，江州守将吕师虁（吕文焕侄子），安庆守将范文虎（吕文德女婿），五郡镇抚使吕文福（吕文焕从弟）等等相继投降，伯颜的进军出奇顺利。
宋朝虽然重文轻武，压制武人，却也是“家军”、“家将”集中出现的朝代，从“杨家将”、“岳家军”到“吴家将”不一而足。在军事上孱弱不堪的宋朝往往是因为这些“家将”、“家军”的不懈奋战才保全宗庙社稷，而到了最后的生死关头，又栽倒在“吕家军”的手中，也不得不让读史者浩叹。
在降幡一片当中，伯颜并没有被顺利冲昏头脑。江州守将吕师虁投降后，设宴款待伯颜，酒酣耳热之际，吕叫上两个盛装打扮的美女，说是从宋室中挑选出来，作为礼物献给伯颜的。伯颜大怒道：吾奉圣天子明命，兴仁义之师，问罪于宋，岂以女色移吾志乎！”
长江南岸的众多要塞尽数丢失，宋廷再一次乱成一团。此时，南宋那个沉溺于酒色的宋度宗赵禥已经在当年七月病死，其次子赵显即位，年仅4岁，是为恭帝，理宗皇后谢道清以太皇太后之名垂帘听政，但实权还是掌握在贾似道手里。面对着元军的大兵压境，宋朝的太学生掀起“学生运动”，聚集起来上书请愿，要求贾似道出兵御敌。虽然是权相，可贾似道也顶不住压力，只好开都督府于临安，总揽天下兵马，准备和元军决战。
元至元十二年，宋德祐元年（1275）初，一直迁延不进的贾似道实在无所推脱，率精锐十三万离开临安奔赴前线。到达芜湖后，他故技重施，再次派宋京前往伯颜军中商议议和，希望以“称臣纳贡”为条件劝伯颜退兵。当年贾似道用这个方法忽悠忽必烈，现在又想忽悠伯颜。但时移世易，且不说元使郝经还被他关着，即使以战局来看，伯颜也不可能接受，直接用一句话：“未渡江，议和入贡则可，今沿江诸郡皆内附，欲和，则当来面议也。”把贾似道顶了回去。
然而，由于天气暑热，北方人水土不服，军中非战斗减员严重，忽必烈下诏要伯颜停战驻守，等明年秋天再出兵。伯颜与阿术商量，认为；“若释似道而不击，恐已降州郡今夏难守。” 于是上书忽必烈：“百年逋寇，已扼其吭，风驰电击，取之恐后，少尔迟归，奔播江海，遗患留悔矣。”忽必烈经过考虑，下诏：“将在军，不从中制，兵法也。宜从丞相言”， 伯颜、阿术获得允准，得以继续挥兵南下。
是年二月十八日，元宋两军对峙于丁家洲，大决战开始。宋军方面，贾似道率后军，以步军指挥使孙虎臣为前锋，淮西制置使夏贵则率战舰二千五百艘横于江中，十三万军卒以逸待劳。相对于远来疲敝又被热病困扰且数量也略逊的元军，原本是有胜利的可能，但因为将领无能，最后竟一败涂地。
战斗一开始，伯颜命左右翼万户率骑兵夹江而进，同时开炮轰击宋军，炮声震百里。见到宋军阵势散乱，伯颜又派出水军冲击宋军船队。宋军先锋孙虎臣抵挡不住攻势，败退下来。而夏贵更是刚一接战便率先逃跑，不但如此，逃跑时还故意以扁舟掠过贾似道的坐船，大呼：“彼众我寡，势不支矣！”贾似道本就胆颤，一听这话，仓皇失措，立即鸣金收军，宋军阵势顿时溃散，争先恐后逃跑。伯颜和阿术命步骑左右夹击，追杀一百五十余里，宋军溺死被杀无算，继阳罗堡之战后，南宋将士的死尸再次铺满了江面。
丁家洲一战，南宋的主力部队损失殆尽，贾似道也失去了可以继续专制朝政的资本，被弹劾罢官，后在流放途中被差官所杀。而此时，大元朝的北方却出了事。窝阔台汗后裔海都公开叛乱，恢复了原本已经除国的窝阔台汗国，屡屡发兵进攻漠北，甚至骚扰了历代大汗的陵寝所在——起辇谷。为了应付北方边患，五月十七日，忽必烈急召伯颜回京，一方面听取南方战事回报，另一方面想让伯颜负责北方战事。
这次召回，险些让伯颜失去灭宋功臣和大元第一功臣的头衔。所幸，经过一个多月商讨，忽必烈最后决定让另一位丞相安童出镇漠北，仍让伯颜回南方带兵。七月，伯颜回到南线军中。而当他不在的时候，宋将张世杰、赵溍以及孙虎臣聚集了宋军最后万余战船在镇江焦山布阵，希望能在伯颜不在时拼死一战，击退元军。
可元军军中能将太多，伯颜虽然不在，阿术、董文炳、阿塔海还有后起之秀张弘范哪个都不是吃素的。他们见宋军用铁链将战船连起，便发动火攻，几乎将宋船烧得精光，张世杰仅以身免。这场战斗极端类似“赤壁之战”，南宋将领们无不饱读史书，却没有从古人身上吸取教训。待到伯颜十月回到江南，焦山之战已经结束，南宋再也没有大规模的野战军可以用于抵抗了。伯颜接下来的任务，便是拿下临安。
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