公元前208年秦国丞相李斯被赵高腰斩于咸阳街头，赵高在朝中再无对手，并担任中丞相，掌握朝政大权，总览大小事务，公元前207年赵高联合他弟弟、任郎中令的赵成，他女婿、咸阳令阎乐，发动宫廷政变，逼死秦二世胡亥，赵高准备自立为赵始皇，以报当年赵国之仇，但此时国内起义四起，秦朝大势已去，百官又极力反对赵高自立，于是赵高恢复故称，转立子婴为秦王，就在赵高请子婴入庙告祖时，子婴和他两儿子一拥而上，把赵高剁死了。
秦始皇在第5次巡游时，病死于沙丘宫，大概在今天河北广宗县一带。
赵高本是赵国贵族，秦灭赵后，跟着家人成了秦国的奴隶，他父亲在赵国嚣张跋扈，成为奴隶后没躲过秦国严峻律法，一家人男的被下蚕室，女的处极刑，所以赵高暗下复仇的决心，通过委曲求全，以后待机而动。其实赵高也有成材的本钱，他在赵国贵族生活时，受过良好的教育，著名的秦三篇，其中的《爱历篇》就出自赵高之手，特别是他能熟练掌握法令条文，秦始皇任命他为中车府令，后来还把小儿子胡亥交给赵高教育，于是赵高和胡亥混在一起。
有人把赵高誉为太监宰相第一人，并称他为伟大的复仇者。
公元前210年秦始皇病逝于沙丘平台，传遗诏军权交给内史蒙恬，皇位传给公子扶苏，拿到诏书的赵高并未交给使者，而是先试探着他主子胡亥，秦国因取消了分封制，不继位的胡亥什么都得不到，又与扶苏不合，扶苏即位后自己命运担忧，赵高看出胡亥内心想法后立刻撺掇胡亥篡位，并拉丞相李斯下水，在赵高的威逼利诱下，李斯被迫答应，于是他们毁掉秦始皇遗诏，伪造立胡亥的遗诏，并以扶苏与蒙恬在边疆十几年无法开疆拓土为由，令两人自尽，不久胡亥成功登皇位，为秦二世。
但是，《西汉简书》记载秦始皇是听从了赵高、李斯建议后，传位于胡亥的，并非胡亥篡位。
秦二世本就是个胸无大志的纨绔子弟，成为皇帝后只知沉湎酒色、贪图享乐，赵高又以胡亥刚即位，皇位不稳而鼓动其诛锄异已，于是两人一拍即合，在除掉蒙恬后，又除掉蒙氏兄弟的蒙毅，再罗织罪名将丞相李斯腰斩于咸阳街头，贪图享乐的秦二世成为一具摆设，赵高成了秦国独裁者，为了验证自己有篡位夺权、报仇雪恨的条件，赵高导演了一幕“指鹿为马”的闹剧。
秦咸阳宫毁于项羽兵祸，图为秦咸阳宫遗址。
公元前207年，全国反秦势力群起云涌，听说消息后的秦二世非常生气并责问赵高怎么搞成这样，赵高感觉形势危急、不久会降罪，惶恐间与弟弟、女婿等亲信密谋篡位，后来女婿阎乐包围宫殿，赵高逼胡亥自尽。此时天下已大变，反秦势力一路高歌猛进，眼看就要打进咸阳了，此时登基称帝，那会成为众矢之的，无奈下赵高放弃称帝，拥立唯一的正统血脉子婴为王，子婴早对赵高恨之入骨，一面假装应允，一面策划杀死赵高，最后赵高在迎子婴入庙告祖时，被守候的子婴及儿子杀死，子婴也在做了46天秦王后投降刘邦。
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