NCCN 儿童急性淋巴细胞白血病指南2020.1版（5）

 星期五                  

           2019年8月30日    

不忘初心，砥砺前行！

儿童 ALL 指南

目录

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药物基因组学（PEDALL-G）

PEDALL-G,1/3

英文版

中文版

●药物代谢相关的基因多态性可显著影响许多不同化疗药物的毒性反应。目前已有充分证据证实，TPMT和NUDT15基因参与巯嘌呤代谢——帮助指导关于药物剂量的决策。

●在硫嘌呤治疗开始前，或在硫嘌呤治疗后出现严重毒性时，应考虑行TPMT和NUDT15的无功能等位基因检测。

●TPMT最常见的无功能等位基因是：^*2、^*3A、^*3B、^*3C和^*4。

●杂合子携带一个具有正常TPMT活性的正常功能等位基因（^*1）和一个无功能等位基因(如^*1/^*2，^*1/^*3A)。预计患者发生频率为3%-14%。

●纯合子携带２个无功能等位基因（如^*2/^*3A，^*3C/^*3A），预计患者发生频率为0.5%-0.03%。

●携带杂合或纯合TPMT无功能等位基因的患者，剂量建议见表1。

●对于正常功能TPMT和NUDT15纯合子的患者，如果不表现出对硫嘌呤耐受，考虑测量红细胞硫嘌呤代谢物和/或红细胞TPMT活性。基因检测仍可能无法检测出罕见的或以前未发现的无功能等位基因。

表1：基于TPMT表型的巯嘌呤剂量指南^a

脚注：

a.改编自Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105。

b.对于巯嘌呤类药物起始剂量已经减量的患者，可能无需进一步减量（6-MP<75>²/天，6-TG <40>²/天）。

PEDALL-G,2/3

英文版

中文版

●多达25%的亚洲和美洲土著居民携带一个无功能的NUDT15等位基因。其他祖先的患者也可能携带NUDT15无功能等位基因，但频率较低。

●基于患者的二倍体型，可将他们分为3组不同的NUDT15活性（与低活性等位基因相关的具体基因改变见表2）：

►正常代谢组：^*1/^*1

►中间代谢组：^*1/^*2，^*1/^*3，^*1/^*4，^*1/^*5

►代谢不良组：^*3/^*5，^*2/^*3，^*3/^*3

表2：NUDT15等位基因变异体

表3：基于NUDT15状态的巯嘌呤剂量调整^a

脚注：

a.改编自Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105。

c.对于中间代谢组ALL患者，在一些ALL治疗方案中，巯嘌呤类药物已经减量的患者（6-MP<75>²/天，6-TG <40>²/天），在非维持阶段可能无需进一步减量。

PEDALL-G,3/3

参考文献

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疗效评价（PEDALL-H）

英文版

中文版

血液和骨髓疗效评价标准：

●完全缓解（CR）

►无循环的原始细胞或髓外疾病

◊无淋巴结病变、脾肿大、皮肤/牙龈浸润/睾丸肿块/CNS受累

►骨髓三系恢复造血(TLH) 且＜5%原始细胞（M1）或流式/分子检测原始细胞＜1%^a

►血细胞计数恢复=中性粒细胞绝对数（ANC）>1000/μL且血小板＞100,000/μL

►4周无复发

●完全缓解伴血细胞未完全恢复（CRi）

►符合除血小板计数和/或ANC以外的CR的所有标准

●总缓解率（ORR=CR+CRi）

●难治性疾病

►诱导结束时未达 CR

●进展性疾病（PD）

►外周血或骨髓原始细胞绝对计数增加至少 25%，或出现髓外疾病

●复发性疾病

►CR 后外周血或骨髓再次出现原始细胞＞5%（M2或以上）、或＞1%且相应的分子学检测结果支持、或出现任何髓外病变。

CNS病变疗效评价标准：

●CNS缓解：诊断时为CNS-2或CNS-3的病人达到 CNS-1（见 PEDALL-C）。

●CNS复发：新出现的CNS-3或临床上出现CNS白血病征象，如无法用其它疾病解释的面神经麻痹、脑/眼受累或下丘脑综合征等。连续2次脑脊液（间隔2-4周）免疫分型或其它分子学检测方法证实新发CNS-2状态。

脚注：

a.分子学检测方法：流式细胞术、PCR、NGS和FISH。如果有任何高度怀疑复发的、但不肯定的结果，建议2-4周内复检。

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微小残留病变（PEDALL-I）

PEDALL-I,1/2

英文版

中文版

●ALL中的MRD是指存在传统形态学方法检测阈值以下的白血病细胞。单纯形态学CR的病人，其骨髓中仍可能存在大量白血病细胞。

●MRD是治疗全程中评估病情的重要组成部分。如果患者不在学术研究中心接受治疗，可采用商业检测手段评估MRD水平。

●儿童和成人ALL的一些研究都已证实了MRD水平和复发风险的显著相关性，以及初始诱导治疗期间和治疗后检测MRD水平的预后意义。

●有数据支持MRD检测在T-ALL(所有免疫表型) ^1,2、初治^3,4及复发B-ALL^5-7、婴儿ALL中的重要性。⁸

●MRD评估最常用的方法包括6色流式细胞术检测^9,10、特别设计用于发现异常MRD的免疫表型分析、RQ-PCR检测 (如克隆性IG重排, TCR基因), RT-qPCR检测(如BCR/ABL1基因)以及基于NGS的分析检测融合基因或克隆性IG、TCR基因重排（不需要特异性患者引物序列）。

►先前接受过的免疫治疗或HSCT会影响基于流式细胞术的MRD结果的解释。在这种情况下，MRD应该在有MRD检测经验的实验室中进行。

●MRD评估的理想标本是初始抽吸或早期抽吸的骨髓液。

●目前的流式细胞术^9,10或 PCR 方法可检测的白血病细胞的敏感性阈值至少为1×10^-4骨髓单个核细胞（MNCs）。^11,12不同方法检测 MRD 的一致率达90%以上。

►MRD评价的时机：

◊诱导治疗结束时（初治或复发）

◊巩固治疗末

◊其它时间点应根据所选用的方案来确定

●骨髓增生不良可能影响MRD的定量检测，有些方案要求在血细胞计数恢复正常后再送检MRD。若在骨髓增生不良时检测MRD，则可能需要在血细胞计数恢复后复检。

PEDALL-I,2/2

参考文献

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造血干细胞移植原则（PEDALL-J）

PEDALL-J,1/5

英文版

中文版

首次缓解后HSCT（B细胞）的适应症  

●预后不良的细胞遗传学特征

►如存在MLL/KMT2A突变（年龄<>个月）伴高危特征（见 PEDALL-7），考虑行HSCT。^a,1

●MRD水平

►如巩固治疗后MRD≥0.01%（诊断后 9～12 周），考虑行HSCT^b,2

●其它考虑因素

►HSCT在CR1的亚二倍体ALL患者中的作用尚不明确，即使是对诱导阶段末MRD阳性的患者^3-8

◊针对亚二倍体ALL的HSCT，可考虑在临床试验中进行。

●HSCT不适用于CR1的Ph+ ALL患者（当同时接受TKI+系统性化疗时）^c,9,10

●没有充分的证据表明HSCT对于诱导结束时MDT阳性（≥0.01%）的患者有生存获益，即使这些患者存在激酶激活突变（如IKZF1,CDKN2A/B,PDGFRB,ABL1, ABL2,CSF1R,JAK2,CRLF,EPOR）或iAMP21。

非首次缓解后HSCT（B细胞）的适应症

●诱导治疗失败（M3骨髓）：推荐在达到MRD阴性状态后行HSCT。

●CR2：基于复发的时间点（或难治性疾病）和白血病表型，考虑行HSCT；见PEDALL-J（2/5） 。

●CR3：推荐行HSCT。

●对于复发时（或难治性疾病）合并中枢神经系统受累的患者，考虑在TBI治疗时行中枢神经系统推量放疗。对于那些复发时（或难治性疾病）没有中枢神经系统受累的患者，没有明确的证据表明中枢神经系统推量放疗可预防CNS复发。^11,12

●对于复发/难治性疾病，见PEDALL-J（2/5）

HSCT（T细胞）的适应症

●HSCT应考虑用于以下患者：

►巩固治疗结束时MRD阳性（>0.1%）的患者。但在HSCT之前应给予其它治疗以达到MRD阴性。见PEDALL-F（9/12）。

►诱导治疗失败（M3）。¹³

►任何时间点的髓内或髓外复发。¹⁴见PEDALL-J（2/5）。

●对于复发/难治性疾病，见PEDALL-J（2/5）。

脚注：

a.interfant-99研究指出，HSCT对于年龄<>（诱导）对全身皮质类固醇反应较差、或在初始诊断时WBC>300×10⁹/L的ALL有潜在获益。

b.MRD检测基于流式细胞术、PCR或NGS。

c.Ph阳性、CR1、接受巩固治疗后MRD阴性（<>

PEDALL-J,2/5

英文版

中文版

脚注：

d.对于迟发的孤立性EM复发，如果患者通过再诱导/挽救治疗达到CR2，没有指征行HSCT。

e.考虑是否行HSCT取决于供体的可获取性和患者当时的临床状况。

PEDALL-J,3/5

英文版

中文版

供体类型

●不相关Vs.相关供体

►在所有接受HSCT的儿童/年轻成人ALL中，使用配型相合无关供体（URD）与使用配型相合的相关供体（RD）无生存（EFS, OS）差异²⁸

●不相关的脐带血供体（UCB）^29-31

►可快速获得且HLA配型要求更宽松

◊在儿童白血病HSCT中，脐带血移植（CB）与无关供体/相关供体移植（URD/RD）无生存差异。²⁹

◊在HSCT前MRD阳性的患者中，UCB移植比URD移植的复发率更低。³⁰

◊在儿童/年轻成人HSCT中，当单份脐带血具有足够的干细胞数时，双份脐带血移植对比单份没有生存获益优势。³¹

●单倍体干细胞移植治疗儿童白血病的作用已在多个单中心和多中心研究中进行验证，具有潜在的疗效和有利的毒性作用。单倍体干细胞移植（移植后予环磷酰胺或αβ-清除）可被视为是一个可替代的供体选择，特别是在没有匹配的HLA供体时。³²

供体细胞来源

●相比较骨髓干细胞与外周血干细胞（PSC）作为供体细胞来源，PSC在URD移植中没有生存优势。在接受URD移植的患者中，PSC（相对于骨髓）的移植物抗宿主病（GVHD）发生率更高，存活率相似。无论在RD还是单倍体干细胞移植中，最理想的供体细胞来源（骨髓vs. PSC）都没有明确的定义。由于接受PSC移植发生急性和慢性GVHD的风险增加，因此在儿童/年轻成人ALL中，选择PSC作为供体细胞来源进行HSCT时需慎重。^33,34

预处理方案

●含TBI和不含TBI的方案均已用于所有儿童和年轻成人患者的HSCT。回顾性研究表明，在儿童ALL中，含TBI的方案可能优于不含TBI的方案。^35-36 一些不含TBI的方案目前正在研究中。

●在ALL患者的预处理方案中使用TBI，已显示有DFS获益，无论供体来源如何（匹配的相关、不相关骨髓移植[BMT]）。

HSCT前MRD水平的影响

●已注意到在儿童ALL患者中，HSCT前MRD≥0.1%会增加复发风险，这提示在HSCT前需达到MRD水平<>^37,38

PEDALL-J,4/5

参考文献1-25

PEDALL-J,5/5

参考文献26-38

END