星期四 2020年12月3日 不忘初心，砥砺前行！
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非小细胞肺癌指南
病理学检查原则（NSCL-A）
NSCL-A,1/4
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●病理学评估
►非小细胞肺癌病理评估的目的取决于是什么样本：1）在疑似NSCLC的病例中，获取用于初始诊断的活检样本或细胞学样本；2）切除标本；或者3）在已经确诊NSCLC的情况下，获取用于分子学评估的样本。
◊ 获取用于初始诊断的小活检样本或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）使用WHO分类（2015）作出准确诊断；b）保存组织用于分子学检查，特别是晚期肿瘤患者。
◊ 在低分化癌的小活检标本中，“非小细胞癌（NSCC）1”或“组织学亚型不明确（NOS）的非小细胞癌（NSCC-NOS）”等术语应尽可能少用，并且仅在通过形态学和/或特殊染色不能进行更加特异性的诊断时使用。
◊ “NSCLC倾向腺癌”或“NSCLC倾向鳞状细胞癌”等术语是可以接受的。“NSCC-NOS”应仅在免疫组化检测无法提供信息或模棱两可的病例中使用（参见“免疫组化”章节）。
◊ 保存材料用于分子学检测至关重要。对于单纯组织学检查无法进行分类的病例，应该尽量减少组织块的再定向和免疫组化染色的数量（参见“免疫组化”章节）。
►切除标本，病理评估的主要目的是：a)进行组织学分类；b)确定所有AJCC建议的分期参数，包括肿瘤大小、侵袭范围、手术切缘是否足够、以及是否存在淋巴结转移。
◊ 应记录受累淋巴结站的数目，因为其具有预后意义（AJCC第八版）。原发肿瘤直接蔓延到相邻的淋巴结考虑视为淋巴结受累。
◊ 所有的肺叶切除标本均应仔细解剖寻找受累的淋巴结。
►已经确诊的病例，在靶向治疗进展后获取用于分子学检测的小活检组织或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）仅在疑似小细胞癌转化或是一种不同组织学类型时，才用最少的组织进行免疫组化检查来确认原来的病理类型；b）保存材料用于分子学分析。
●福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的材料适于大多数分子学分析，但先前经过酸脱钙溶液处理的骨活检组织除外。非酸脱钙溶液处理的材料可能可以成功用于后续的分子学检测。目前许多分子病理学实验室也接受细胞学标本如细胞块、直接涂片或印片等。对于当前没有这样做的实验室，强烈鼓励采用这些非FFPE细胞病理学标本用于检测。
脚注：
1.形态学或免疫组化标记物不能说清是腺癌或鳞状细胞癌的非小细胞癌（NSCC，无代表肺的L），被视为组织学亚型不明确（NOS）的非小细胞癌（NSCC-NOS）。在这种情况下，推荐病理科医生使用术语“NSCC”而不是“NSCLC”，因为在小活检组织或细胞学样本中缺乏肺细胞标记物表达，留有转移癌的可能性，因此，肺原发的诊断必须在临床排除其它部位原发以后才能确立。
NSCL-A,2/4
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非小细胞肺癌的分类
●非小细胞肺癌的类型：腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌。
►鳞状细胞癌：一种呈现角化和/或细胞间桥的恶性上皮性肿瘤，或一种表达鳞状细胞分化的免疫组化标记的形态学未分化的非小细胞癌。
►腺癌：
◊ 对于小的（<3cm）切除病变，确定浸润的范围至关重要。
—原位腺癌（AIS；以前称为细支气管肺泡癌）：一种小的（≤3cm）贴壁生长的局限性结节，大多数为非黏液性，尽管也有黏液型。也可以同期发生多发原位腺癌（AIS）。
—微浸润腺癌（MIA）：一种小的（≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁模式为主且侵犯的最大径≤5mm。微浸润腺癌（MIA）通常是非黏液性，但也有罕见的黏液性。根据定义，微浸润腺癌（MIA）是孤立和分散的。
—浸润性腺癌：一种存在腺样分化、黏液分泌或肺细胞标记物表达的恶性上皮性肿瘤。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长模式，表达黏蛋白或肺细胞标记物。浸润性腺癌成分应该至少出现在一个最大径>5mm的病灶中。
—浸润性腺癌变异型：浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。
—有关其它信息，请参阅美国病理学家学会协议。
►腺鳞癌：一种含有鳞状细胞癌和腺癌双成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%。确诊需要用切除术后的标本，尽管基于小活检组织、细胞学检查或切除活检所见可能提示该诊断。在一个鳞癌活检标本中存在任何腺癌成分均应该进行分子检测。
►大细胞癌：缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构及组化特征的未分化非小细胞癌。诊断需要彻底切除的肿瘤标本，不能根据非切除术后的标本或细胞学标本做出诊断。
►肉瘤样癌是一个总称，包括多形性癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。因此，在可能的情况下最好是使用这些具体的实体瘤术语，而不是总称。
◊ 多形性癌是一种低分化的非小细胞癌，至少含有10%的梭形细胞和/或巨细胞或肿瘤仅含有梭形细胞和巨细胞。梭形细胞癌几乎单纯由上皮梭形细胞组成，而巨细胞癌几乎全部由肿瘤巨细胞组成。
◊ 癌肉瘤是一种由非小细胞癌和含异质性成分的肉瘤（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）混合组成的恶性肿瘤。
◊ 肺母细胞瘤是一种双向性肿瘤，包含胎儿型腺癌（通常是低级别）和原始间充质。
NSCL-A,3/4
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免疫组织化学
●强烈建议审慎地使用免疫组化以保留组织用于分子学检测，在小的样本中应特别注意。当腺癌或鳞状细胞癌为低分化时，作出具体诊断的形态学标准可能不明显或缺乏。在这种情况下，可能需要行免疫组化或粘蛋白染色以确定具体诊断。
●在小样本中，一个肺腺癌标记（甲状腺转录因子-1[TTF1]、新天冬氨酸蛋白酶A[napsin A]）和一个鳞状细胞癌标记（p40、p63）组合的有限免疫标记，应该足以解决大多数的诊断问题。实际上，所有缺乏鳞状细胞形态学特征且同时表达p63和TTF-1的肿瘤，最好是分类为腺癌。一个简单的TTF1和p40组合可能足以分类大部分的NSCC-NOS病例。
●在所有缺乏腺样分化或特定病因的低分化癌中，尤其是在不吸烟或年轻发病的患者中，对于考虑肺NUT癌者，应考虑行免疫组化检测睾丸核蛋白（NUT）表达。
●应该使用免疫组化来鉴别原发性肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和原发胸膜间皮瘤（特别是胸膜标本）。
●原发性肺腺癌
►对于肿瘤原发部位尚不明确的患者，建议行适当的免疫组化组合染色以评估肺转移癌。
►TTF-1是Nkx2基因家族中的一个包含同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺组织及甲状腺上皮细胞中表达。TTF-1免疫标记阳性见于大多数(70%-90%)非粘液腺癌亚型的原发性肺腺癌中。肺转移性腺癌（除外转移性甲状腺癌，在这种病例中，甲状腺球蛋白和PAX8也是阳性）TTF-1几乎都是阴性的。已注意到在一些其它器官（女性生殖道、胰胆道）的肿瘤中，有一些罕见的TTF1阳性的病例，可能取决于所用的特定TTF1克隆，应强调临床和放射影像学特征相结合的重要性。
►Napsin A（表达于正常II型肺细胞以及近端和远端肾小管中的一种天冬氨酸蛋白酶）似乎在>80%的肺腺癌中表达，可能有助于辅助TTF-1。
►对于先前小活检样本检查分类为组织学亚型不明确型（NOS）的非小细胞癌，TTF-1(或者用Napsin A替代)和p63(或者用P40替代)的组合可能有助于将诊断细分为腺癌或鳞状细胞癌。
NSCL-A,4/4
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免疫组织化学（续）
●当有神经内分泌形态学（如斑点染色质图案、核型、周边栅栏状排列）证据时，应该使用免疫组化以确认神经内分泌分化：
►在形态学怀疑存在神经内分泌分化的病例中，使用神经细胞粘附分子（NCAM [CD56]）、嗜铬粒蛋白和突触素识别神经内分泌肿瘤。
►一组标记是有用的，但如果在10%以上的肿瘤细胞中明显染色，则一个阳性标记物就足够了。
●鉴别恶性间皮瘤与肺腺癌
►可以根据组织学与临床印象、影像检查和免疫标记物组合之间的相关性对肺腺癌与恶性间皮瘤（上皮样型）作出鉴别诊断。
►对于间皮瘤敏感且特异的免疫标记包括WT-1、钙结合蛋白、CK5/6和D2-40（在腺癌中通常呈阴性）。
►对于腺癌敏感且特异的免疫标记包括pCEA、封闭蛋白4、甲状腺转录因子-1和新天冬氨酸蛋白酶A（在间皮瘤中呈阴性）。其它可以考虑的潜在有用的标记包括B72.3、Ber-EP4、MOC31和CD15，但这些标记一般没有上述标记的敏感性和特异性。
►一个广谱的细胞角蛋白（如AE1/AE3）也是有用的，因为阴性结果提示有可能是其它肿瘤。
►其它一些标记有助于间皮瘤和转移癌的鉴别诊断，也有助于确定肿瘤的起源。这些标记的例子包括肺腺癌（TTF1、Napsin A）、乳腺癌（ERα、PR、GCDFP15、乳腺珠蛋白和GATA-3）、肾细胞癌（PAX8）、乳头状浆液性癌（PAX8、PAX2和ER）、胃肠道腺癌（CDX2）和前列腺癌（NKX3.1）。此外，对于鉴别具有伪鳞状形态学的上皮样间皮瘤与鳞状细胞癌，p40（或p63）是有帮助的。
手术治疗原则（NSCL-B）
NSCL-B,1/4
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评估
●应当由临床中主要从事肺癌手术的经过认证的胸外科医生来进行可切除性判断、手术分期和肺切除。
●用于分期的CT和PET应在手术评估前60天以内。
●对于医学上可手术的疾病，手术切除是首选的局部治疗手段（其它手段包括立体定向消融放疗[SABR]、热消融[如射频消融]、冷冻治疗）。每一位正在考虑接受根治性局部治疗的患者，都应咨询胸部肿瘤外科医生的意见，作为评估内容的一部分。高危患者或临界可手术的患者，考虑行立体定向消融放疗时，建议由包含肿瘤放射科医生在内的多学科团队进行综合评估。
● 在任何非急诊治疗开始之前，应确定治疗的总体规划和需要的影像学检查。
● 胸外科医生应积极参加有关肺癌患者的多学科讨论和会议（如多学科门诊和/或肿瘤会议）。
●应对主动吸烟者提供辅导和戒烟支持（NCCN戒烟指南）。尽管主动吸烟者术后肺部并发症的发生率轻微增加，但这不应视为禁止手术的一个危险因素。外科医生不应单纯由于吸烟状态而拒绝为患者手术，因为手术在早期肺癌患者的治疗中占主导地位。
切除术
●对于多数非小细胞肺癌患者，解剖性肺切除是首选的切除术式。
●亚肺叶切除术（肺段切除和楔形切除）的肺实质切除边距应≥2cm或≥结节的大小。
●亚肺叶切除术中在不显著增加手术风险的情况下还应对N1和N2站淋巴结进行取样，除非在技术上没有可行性。
●肺段切除术（首选）或者楔形切除术适用于有以下原因的一些选择性患者:
►可保留的肺组织很少或者因其它重要合并症而不能接受肺叶切除术
►周围型结节（肺实质的外1/3）≤2cm，并至少有以下一项:
◊ 组织学类型为单纯原位腺癌
◊ CT检查显示结节中≥50%为毛玻璃样
◊ 放射影像学监测确定肿瘤倍增时间长(≥400天)
●如患者无解剖和手术方面的禁忌证，只要不违背肿瘤治疗标准和胸科手术切除原则，强烈推荐考虑行电视辅助胸腔镜外科手术（VATS）或微创手术（包括机器人辅助手术）。
●在有丰富VATS经验的大型医学中心，对一些选择性患者行VATS肺叶切除可改善早期结果（即：减轻疼痛、减少住院时间、更快恢复功能、并发症更少）且不牺牲癌症的预后。
●如解剖位置合适且能获得阴性切缘，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优选于全肺切除术。
●T3（侵犯）和T4局部外侵的肿瘤需要整块切除受侵结构并获得阴性切缘。如果外科医生或医疗中心不能确定是否可能完全切除，可考虑从大型专科诊疗中心获取附加的手术意见。
NSCL-B,2/4
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切缘和淋巴结评估
●手术病理对照对于评估明显靠近肿瘤的切缘或阳性切缘至关重要，因为这可能并不代表真正的切缘或可能并不真正代表局部复发的危险区域（例如：单独进行隆突下淋巴结清扫时，主或支气管中间部的内侧面；当胸膜缘靠近主动脉并未与主动脉黏连时）。
●肺癌切除应常规进行N1和N2淋巴结切除并绘图—最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。
● IIIA期(N2)患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。
●完全切除要求做到切缘阴性、系统淋巴结清扫或取样和最高纵隔淋巴结阴性。无论何时，只要切缘受侵、残留没有切除的阳性淋巴结或胸腔积液或心包积液阳性，即定义为不完全切除。完全切除称为R0切除，镜下阳性的切除称为R1切除，肉眼可见肿瘤残留称为R2切除。
●病理分期为II期或以上的患者应当转诊至肿瘤内科进行评估。
●对于切除术后的IIIA期患者可考虑转诊至肿瘤放疗科。
手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的角色
手术在病理证实为N2期的患者中的角色仍存在争议。1有两项随机试验评估了手术在该人群中的作用，都未显示手术可带来总生存获益。2,3然而，该患者群体具有异质性，指南专家组认为这些试验未充分评估N2异质性的细微差别，在特定的临床情况下，肿瘤可能通过手术获益。
●由于是否存在纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策具有重要的影响，在治疗开始前应尽最大努力通过影像学和有创分期共同确定有无N2淋巴结转移。（NSCL-1，NSCL-2和NSCL-6）
●在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清扫。如果在VATS过程中发现N2转移，外科医生可考虑中止手术，在手术切除前行诱导治疗；不过继续手术也是一种选择。
●N2淋巴结阳性的患者，在开始治疗前，应由多学科团队（包括一名通过执业认证、临床工作以胸部肿瘤为主的胸外科医生）确定手术的角色。4
●存在N2淋巴结阳性的患者大大增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理学评估必须包括隆突下站以及对侧淋巴结。EBUS+/-EUS是微创纵隔病理分期另外的技术，与纵隔镜是互补的。即便采用这些手段，在最终的治疗决策前充分评估受累淋巴结站的数量并活检证实无对侧淋巴结受累是很重要的。
NSCL-B,3/4
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手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的角色（续）
●与首次纵隔镜相比，再次纵隔镜即便可行，在技术上也更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS (+/- EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。5
●单个淋巴结小于3cm的患者可以考虑综合治疗，包括手术切除。1,6,7
●诱导治疗后的再分期很难解释，但应该行CT+/-PET检查以排除疾病进展或在间隔期出现远处转移。
●纵隔阴性的患者新辅助治疗后具有较好的预后。7,8
●50%的NCCN成员机构使用新辅助放化疗，另外50%使用新辅助化疗。如果在术前未给予放疗而在术后行放疗，总生存期相似。5,9新辅助放化疗与较高的病理完全缓解率和纵隔淋巴结阴性率相关。10但其代价是急性毒性反应发生率增高和费用增加。
●当新辅助放化疗使用低于标准根治性治疗量时，应尽力减少手术评估可能造成的任何放疗中断。治疗中断超过1周被认为是不可接受的。
●当无法及时进行手术评估时，不应使用新辅助放化疗策略。在个别情况下的另外一种选择是，在得到胸外科医生同意的前提下，在重新评估前完成根治性放化疗并考虑手术。11,12在根治量放疗后，如果外科医生或中心不能断定切除的可行性或安全性，则考虑另外征求大型专科中心的手术意见。这些程序在切除时需要考虑放射野内软组织覆盖的其他事项可能也是有益的。
● 一项大型多中心试验的数据显示新辅助放化疗后肺切除的死亡率和并发症发生率令人无法接受。2但是，单纯使用新辅助化疗是否也是这个结果还不清楚。而且，很多团队都对这一协作组的研究结果提出疑问，他们的单机构研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。13-16此外，对于可手术切除的IIIA（N2）患者，与诱导化疗相比，并没有证据表明诱导方案中加入放疗可改善预后。17
我们在2010年向NCCN成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2转移患者的调查问卷。他们的回答指示了当接触到这一棘手的临床问题时的实际应对方式。
a)只有一个N2淋巴结站受侵，淋巴结小于3cm，会考虑手术治疗: (90. 5%)
b)一个以上N2淋巴结站受侵，只要没有淋巴结大小超过3cm，考虑手术治疗: (47. 6%)
c)在纵隔初始评估时使用EBUS (+/-EUS): (80%)
d)新辅助治疗后，对纵膈进行病理评估，以便在手术前做最后决定: (40. 5%)
e)当经过初步评估，认为患者可能需要行肺切除术时，考虑行新辅助治疗然后手术: (54.8%)
NSCL-B,4/4
关于“手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的角色”的参考文献
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