四.一二事变前，中央决定在上海成立特务委员会，包括总理，李立三，陈延年等5人，但还没到上海，事变就发生了。在4月16日举行的会议上，总理很是激愤，指出：上海暴动后中央有右倾错误，如果继续，非常危险，蒋介石表面缓和，实际准备全面打击，而我们毫无反击。军事上，武汉对蒋介石没有积极的对策，害怕蒋介石军事力量强大，而主张北伐，实际上是有办法对付蒋介石的，并且应该征讨蒋介石。会议后，总理起草了至中央的电文，其他成员也签名，要求中央不能再妥协，并立即讨伐蒋介石。
在18日的会上，总理提出应该提出一个结论，对于广州，上海的事件，中央应该承认错误，并且，共产国际东方局也有责任。
随后，总理会同聂荣臻制订计划，把留下的纠察队安排到江浙一带做地下武装斗争，设法营救被捕人员。多年后，总理还谈到了四.一二前后的教训。
四.一二后的三天，广州发生清党事件，总理在广州工作居住的广东区委军委机关被搜查，住在那里的的共产党员被捕杀害。邓颖超当时难产，孩子夭折住在医院，邓大姐当时并不知道总理领导了第三次上海武装起义，总理派人将其接走。
5月下旬，总理设法到了武汉。由于总理在广东领导军事工作和在上海领导第三次工人武装起义中表现出来的才能，已经得到了全党的了解和承认，在第五次全国代表大会上被选为中央委员。在中央全会上，又被选为政治局委员。后被政治局常委会议任命为中央军事部长。当时，中央政治局常委只有三个人，分别是陈独秀，张国焘，李维汉。后常委会决定总理代理张国焘的职务，参加中共中央的核心领导。
进入6月，局势更加的紧急和凶险了。6日，朱培德在江西宣布“礼送”共产党出境。20日，冯玉祥和蒋介石会谈后，公开右转，要求驱逐共产党出国民党。汪精卫也在准备公开反共，国共合作即将全面破裂。
此时，总理尝试进行最后一次努力来挽救革命—发动湖南农民暴动。当时条件很好，总理两次在常委会上提出，可是最终被共产国际代表否定，这无疑于交于敌人，任人宰割。
总理的暴动方案被否定后，陈独秀领导的中央再也拿不出好的主张，完全的处在不知所措的慌乱之中。政治局对每一个问题都是动摇的，犹豫的，不一致的，对于下一步的动作也是迷惘的。在这样沉闷的环境下，人心越来越涣散。6月底，最为反动的何健，杀气腾腾的发出反共训令。汪精卫等也公开煽动“分共”。
5月下旬，共产国际执委会通过《关于中国问题的决议》，不点名批评了陈独秀。以后，又派出新的国际代表代替。7月下旬，中共中央根据共产国际的指示进行重组，成立临时中央常务委员会，陈独秀离开领导岗位。临时常委会由张国焘，总理，李维汉，张太雷，李立三五人组成。经过这次 改革，主张武装反抗国民党屠杀政策的力量在中央取得领导岗位。为南昌起义，秋收起义的发动和八七会议开辟了道路。
7月13日，中央发表《中国共产党中央委员会对政局宣言》，宣布撤回参加国民政府的共产党人。为了应对突然事变得到来，急需撤退大批党员，把大革命时期处于公开状态的共产党组织迅速转入地下。这副重担落在了总理身上。
7月15日，汪精卫正式宣布同共产党决裂，公开背叛革命。至此，轰轰烈烈的大革命失败了。
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