针对复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗仅能引起很少的持久缓解。Bruton's 酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一种 B 细胞受体信号通路的重要介质，介导肿瘤微环境的相互作用，并促进 CLL 细胞的存活和增殖。哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心 John C. Byrd 博士进行的一项临床试验数据显示，实验性 ibrutinib（Pharmacyclics 公司）靶向治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）患者具有较高的应答率，相关研究结果已在线发表在《新英格兰医学杂志》近期在线版上。
研究者开展了一项 1b–2 期多中心研究，旨在评估首款口服 BTK 共价抑制剂 ibrutinib (PCI-32765) 用于复发性或难治性 CLL 或小淋巴细胞性淋巴瘤患者 B 细胞癌症治疗时的安全性、有效性、药代动力学和药效动力学特征。这项 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤试验共包括 85 例患者，其中绝大多数被认为有高风险，受试者每天一次接受 ibrutinib 口服治疗，51 例剂量为 420 mg，34 例剂量为 840 mg。
结果显示，毒性事件主要为 1 级和 2 级，包括暂时性腹泻、疲劳、以及上呼吸道感染。这样，患者可以接受最小血液学毒性效应的延长治疗。420 mg 和 840 mg 剂量组的总体应答率相似 (71%)，此外两组的淋巴细胞增多部分应答率分别为 20% 和 15%。应答率独立于治疗前显示的临床与基因组学风险因子，包括晚期疾病，既往治疗的次数，以及 17p13.1 缺失。在 26 个月时，预期无进展生存率为 75%，总体生存率为 83%。
研究得出结论，Ibrutinib 与复发性或难治性 CLL 及小淋巴细胞性淋巴瘤患者高比例的持久缓解相关，包括高风险遗传损伤的患者也是如此。
毒性与不良反应
Byrd 博士和同事解释到，除了其疗效，ibrutinib 对正常 T 细胞没有毒性作用，这具有一定的吸引力。 这使其区别于大多数用于 CLL 的治疗方案。研究报告表明，ibrutinib 长期治疗的毒性为适中，多数不良事件为 1 或 2 级。结果包括 2 个治疗组的安全性结果：ibrutinib 420mg/d（51 例），ibrutinib 840mg/d 组（34 例）。
最常见的不良事件是腹泻，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多数不良事件无需暂停治疗。最常见的 3 级或以上不良事件是肺炎（10 例 [12％]）、脱水（5 例 [6％]）。420 mg 剂量组有 2 例患者因不良事件而终止治疗（4％），840mg 组有 4 例（12％）。罕见 3 或 4 级血液学毒性：贫血（5 例 [6％]）、中性粒细胞减少（13 例 [15％]）、血小板减少（5 例 [6％]）。8 例患者接受最后一次 ibrutinib 治疗后 3 天内死亡：3 例死于肺炎，1 例死于全身炎症反应综合征，1 例死于肉瘤，3 例死于 CLL 进展。在其他一些患者也发现 ibrutinib 有效，如持续性淋巴细胞增多部分缓解，其中，420mg 组有 10 例、840mg 组有 5 例（15％）。
Byrd 博士和同事还指出，78％的患者在第 7 天发现血液中淋巴细胞增多，缓慢下降前 4 周（中位数）达到峰值。63 例患者中有 50 例（79％）淋巴细胞计数最终恢复正常或较基线下降 50％。CLL 中的一些血液淋巴细胞增多不典型。Foà和 Guarini 博士写道，“治疗出现初始淋巴细胞增多，并不是由于疾病进展而是由该药独特的作用机制所致，该药可诱导白血病 B- 细胞从骨髓、淋巴结、脾动员进入血液。”
专家评论：Ibrutinib 是套细胞淋巴瘤治疗的飞跃
意大利罗马 Sapienza 大学血液科的一篇相关评论称，“BTK 抑制剂在治疗 CLL 中向前迈出了重要的一步，是一个潜在的转折点。”评论编辑 Robin Foà博士及 Anna Guarini 博士。他们称，ibrutinib 的毒性相对较低，这可能有助于医生做出这些艰难的决定（决定如何治疗）。他们参考 ibrutinib 良好的毒性谱指出，尽管 CLL 往往会影响老年患者，生活质量是一个重要的考虑因素，但口服药物具有一种明显的优势。
6 月 19 日在线发表在《新英格兰医学杂志》的这项试验报道了 ibrutinib 治疗套细胞淋巴瘤的可喜结果，而套细胞淋巴瘤可能是该药物的另一个适应症。这些 ibrutinib 研究结果是血液癌症千变万化治疗方法上的一个进一步的深化。评论者指出，治疗方法正从化疗转向针对疾病发生及进展基础生物学机制的药物治疗。
休斯敦得克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤、骨髓瘤、干细胞移植和细胞治疗科副教授 Michael Wang 博士谈到，Ibrutinib 是“迄今治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破。他在声明中说，“Ibrutinib 是一种口服药物，每天服药一次，其副作用并不严重，但疗效优于以往的联合化疗方案，我们的研究结果对于我们的患者以及世界各地的患者都是一个好消息。”
马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所淋巴瘤专家 Wyndham Wilson 解释说，Ibrutinib 临床研发的进程非常迅速，是首批被 FDA 授予突破标识的药物。FDA 认为 ibrutinib“大有希望，因而有必要让其尽快进入公共领域”。“Ibrutinib 对慢性淋巴细胞白血病和 MCL 的活性很好，促使其早日上市，”Wilson 博士在会议提交了 ibrutinib 治疗慢性淋巴细胞白血病的临床试验数据。
其他研究：Ibrutinib 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型
Wilson 博士提交 ibrutinib 单药治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究结果。他解释说，虽然有些 DLBCL 患者可被治愈，但许多患者的医疗需要未得到满足。他和他的同事发现 B 细胞受体信号通路异常对于多种 B 细胞淋巴瘤的生存至关重要，特别是活化 B 细胞样（ABC）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型，该型 DLBCL 占到所有 DLBCL 的 40％，当前治疗的治愈率最低。
研究人员发现，ABC 亚型 DLBCL 患者对 ibrutinib 最敏感。与此相反，生发中心（GCB）亚型 DLBCL（不依赖于 B 细胞受体信号级联）对该药反应率低。Wilson 博士解释说，ibrutinib 对 2 种亚型 DLBCL 的活性存在显著差异。 “ABC 亚型的活性是 41％，但 20 例 GCB 亚型患者中只有 1 例有反应。”
通过阻断 ABC 亚型 B 细胞受体信号通路，ibrutinib 可能杀死肿瘤细胞，在 GCB 亚型则无上述过程发生。Wilson 博士说：“这次试验样本量小，但反应率一定程度上符合我们的假设”。在个体化医疗的背景下，ibrutinib 只会用于 ABC 亚型 DLBCL 患者。Wilson 博士说：“但是从理论上说，我们的研究结果将深入至更精细的水平，我们对可能没有突变的患者感兴趣，对这些患者我们就不会使用该药”。
纽约罗切斯特大学血液 / 肿瘤学和恶性血液病临床研究主任 Jonathan W. Friedberg 说，这些非常令人兴奋的数据将有助于阐释淋巴瘤未来的临床研究。Friedberg 说，“多年以来，我们就知道弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是一种异质性疾病。这些数据表明，我们可以使用基因表达分析和细胞信息来预测合理靶向药物的治疗反应。如果在今后的研究中得以证实，这可能会对这一特定弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型具有重要意义”。
编辑： 栋梁
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