脑卒中是全球死亡和残疾的一个重要原因。虽然脑卒中有明确的危险因素,但一些感染性病原体也可能通过增加易感性或直接作用造成额外的风险。
同预防脑卒中的传统危险因素相似,一些感染可以预防,疾病发生率也可降低。鉴于目前约 85%
为此,来自麻省总医院神经科的 Mateen
一、全身性感染
缺血性脑卒中与全身性感染相关,与慢性或缓慢进展性感染的预后亦相关。一些研究结果显示,全身性感染与脑卒中可能存在相关性。缺血性脑卒中的流行病学无法完全用传统脑血管危险因素的流行率来解释。
相当一部分缺血性脑卒中患者缺乏这些危险因素,多达 1/3
病例对照研究的结果一致性显示全身性感染与脑卒中之间存在相关性,在脑卒中患者中,前驱感染的比值比范围为 2-14.5。由于定义和结果的差异,这些研究的发现难以直接进行比较。感染通常定义为:脑卒中前 1-4
发现急性感染与脑卒中风险增加相关的一项最大规模研究纳入了 19063
炎症反应刺激被认为是缺血性脑卒中与感染相关的主要机制(表 1)。炎症级联反应促使动脉粥样硬化、斑块破裂和血栓形成,导致缺血性脑卒中。血液中的高敏 C
表 1. 部分临床研究显示在已知感染性疾病的情况下缺血性脑卒中的发生率
相比而言,仅有少数研究评估了全身性感染与颅内出血的相关性。感染所致的全身性炎症反应可损伤血管内皮细胞,使患者易于发生颅内出血。
一项病例对照研究(44 例病例)发现蛛网膜下腔出血与前 1 月内的感染存在有临界统计学意义的相关性,但可信区间的范围较大。该研究未发现脑实质出血与前驱感染之间存在相关性。
在随后的一项涉及 56 例慢性支气管炎患者的研究中,证实了脑实质出血与前驱感染无相关性。一项针对 278 例颅内出血患者的更大规模前瞻性研究也显示颅内出血与近期感染不相关。
除了急性感染,慢性感染(即长期存在的病原体或先前感染的联合作用)也与动脉粥样硬化和脑卒中相关。根据该理论,感染导致动脉粥样硬化斑块处于炎症状态。
有人提出了一种机制,即病原体直接入侵血管壁,伴平滑肌细胞增殖或细胞因子产生增加。另一方面,感染可能对远离原发感染灶的区域产生影响,这种继发性损伤可导致动脉管壁受损。
也有人提出了其他机制如血小板聚集增强和血管扩张功能异常。由于感染负担的定义尚未标准化,因此在现有研究的基础上很难得出综合性结论。此外,在如何评估感染负担方面尚未达成一致,包括哪些病原体需要考虑和证实。
在与脑卒中风险增高相关的病原体中,研究最多的包括幽门螺杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、EB
表 2. 脑卒中的感染性病因和诱发因素
感染负担与血管疾病的相关性可能反映了其他直接引起动脉粥样硬化的混杂危险因素的负担。例如,有多种内科合并症或吸烟的患者发生常见感染的几率可能也较高。
二、感染性心内膜炎
感染性心内膜炎是心源性脑卒中的一个重要病因。一项在 25
在另一项包含 1437
对于一名感染性心内膜炎患者,栓子到达脑部可没有临床症状。在一项包含 56
在一项包含 130
金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌和草绿色链球菌是感染性心内膜炎并发颅内出血中最常见的病原体。细菌或脓毒性栓子所致的动脉管壁退化导致血管异常扩张或霉菌性动脉瘤。这些动脉瘤可以是多发的,并且可发生于大脑中动脉的远端,动脉瘤破裂的死亡率很高。
三、原发性颅内感染
1.
1.1 细菌性脑膜炎
脑膜炎并发脑卒中的发生率依赖于细菌和脑卒中的定义。荷兰的一项前瞻性病例对照研究中,696
一项对肺炎球菌性脑膜炎的回顾性研究发现缺血性脑卒中患者的比例相似(20%),较之前一项包含 86
提示脑梗塞的体征在初始评估期间即可存在(图 1)。在一项大规模病例对照研究中,46%
在一个独立的大规模肺炎链球菌性脑膜炎患者队列中,9%
图 1. 感染性脑卒中的脑部和脑血管影像学表现
(A)大脑右中动脉供应区的缺血性梗塞;(B)左侧小脑出血;(C)结核性脑膜炎相关的皮层下缺血性梗塞;(D)嘴突脐孢相关血管病所致的中脑梗塞;(E)HIV
动脉梗塞的一个主要机制是血管炎,最常见的是大 /
在一项包含 87
在一项针对 114
放射影像学显示的动脉狭窄并不一定与炎症存在病理学相关性,并非所有血管造影显示的动脉异常都代表血管炎。此外,脑膜炎患者无血管造影异常时也可发生脑梗塞。
无论是动脉还是静脉脑血管并发症都与细菌性脑膜炎患者预后不良有关。在对荷兰 696
在该研究中,与无脑梗塞的患者相比,有脑梗塞患者年龄更大,有易感的基础疾病(如鼻窦炎或中耳炎),Glasgow
1%-3%
表
颅内出血可能在发病时就很明显,但在约 2/3 的病例中,出血在临床病程的后期被诊断。脑出血最常见的类型是脑实质出血(42%)和蜘蛛网膜下腔出血(21%),其次是出血性脑梗塞(17%)和微出血(13%)。颅内出血可导致死亡率和不良预后发生率增加,但也有预后良好的可能性。
1.2 梅毒
在美国一家医院的 241
神经梅毒是无传统脑血管危险因素的年轻成人患者脑卒中的典型病因。与典型的脑卒中综合征相比,脑膜血管梅毒引起的脑卒中在发生明确的血管并发症前往往有数周至数月的临床表现,包括头痛、不适、个性改变和情绪不稳。病例系列研究已报道 HIV
1.3 结核病
结核病并发脑梗塞常发生于结核性脑膜炎患者中,约 1%
除了动脉内膜炎外,高凝状态可能与蛋白 S
在高达 75%
结核性脑膜炎的特征性血管造影三联征包括:颈内动脉床突上段狭窄、胼周动脉广泛扭曲或丘脑纹静脉向外弯曲,以及大脑中动脉循环时间延长伴侧枝循环不足和早期引流静脉显影。
然而,在一项前瞻性研究中,57%
2. 病毒
2.1 疱疹病毒
一些病毒可增加缺血性和出血性脑卒中的发生风险。有关 CNS
一项前瞻性病例对照研究在 643
相比而言,一项针对中国脑卒中患者的研究报道,经 PCR
HSV-1
图 2. 感染性脑卒中病例的病理标本所见
(A)单纯疱疹病毒性脑炎:左侧颞尖出血性坏死和部分脑叶切除,右侧颞中叶坏死;(B)单纯疱疹病毒性脑炎:右侧颞中叶包括海马区坏死;(C)带状疱疹病毒性血管炎:皮质带小血管梗塞;(D)带状疱疹病毒性血管炎:脑桥基底部的较大梗塞灶;(E)曲霉属:基底节、胼胝体以及大脑前叶和小脑白质区的双侧多发性出血性梗塞;(F)肺炎球菌性脑膜炎:继发于皮层静脉血栓形成的脑沟充血和积脓及双侧出血性梗塞。
水痘 -
在许多病例中,VZV
累及三叉神经的带状疱疹可增加成人发生脑卒中的风险。台湾的一项队列研究中,8.1%
2.2 其他病毒
丙型肝炎病毒(HCV)可增加脑卒中及其死亡的长期风险。该风险增加的机制可能是通过冷球蛋白血症,使得免疫复合物在血管壁上沉积增加,也可能通过炎症促进动脉粥样硬化。
对 4
台湾的一项研究在 382011 人 - 年随访期内评估了 255 例脑血管性死亡病例,结果显示 HCV 感染患者与无此感染的患者相比,脑卒中所致死亡的风险比为 2.18。该风险随 HCV RNA 水平的增加而增加;但仍需开展进一步的研究来确认。
其他一些病毒也可能与脑卒中相关,包括细小病毒 B19、西尼罗河病毒和肠道病毒,颅内出血发生在特定的病毒性脑炎中,包括由虫媒病毒引起的病毒性脑炎。登革热病毒脑炎是一种典型的出血热,可能很少累及 CNS;但登革热并发脑卒中不常见。
2.3 HIV
HIV
HIV
最近,美国的 2
早在全身性感染后的 8
短期使用抗病毒治疗是脑血管缺血事件的独立预测因素,可能反映了机会性感染的风险增加。到目前为止,没有研究显示蛋白酶抑制剂或者阿扎那韦辅以或不辅以利托那韦与缺血性脑卒中的风险增加相关,但一项大规模丹麦研究显示阿巴卡韦与脑血管事件相关。这些数据尽管很有吸引力,但主要来自回顾性研究,应该可以指导未来的研究而非治疗决策。
诱发的凝血障碍也被提出作为脑卒中的可能原因。蛋白 S
3. 真菌
有关真菌感染并发脑卒中的流行病学尚无报道。已有病例报告和病例系列研究。医学上重要的真菌可分为单细胞酵母菌、有菌丝形成的霉菌,以及双向真菌,后者在环境温度下表现得像霉菌,而在人体温度下像酵母菌。所有 3
在真菌性脑膜炎中,酵母菌是典型致病菌,跨越蛛网膜下腔的大血管的病变、静脉流出道梗阻和动脉内膜炎是脑卒中的发生机制。酵母菌也可形成局部脑实质脓肿,导致出血。酵母菌似乎不会直接侵入脑血管。
相比而言,霉菌则倾向于导致血源性脑卒中,并携带能侵入血管壁的酶。霉菌可直接侵入脑血管,引起霉菌性动脉炎或动脉瘤。全身性真菌感染还可导致脓毒性栓子播散至脑内。
3.1 霉菌
曲霉菌是最重要的与脑卒中相关的致病霉菌。大多数报道的与曲霉菌相关的脑卒中发生于免疫功能低下患者。脓毒性栓子从外周经血液播散可导致缺血性或出血性脑卒中,伴或不伴霉菌性动脉炎或动脉瘤。
由白霉属或根霉属引起的鼻脑毛霉菌病是一种颅面感染,可导致缺血性脑卒中或出血。具有高度破坏性的病原体可侵入颅内大动脉包括基底动脉的血管壁,诱发脑卒中和动脉瘤破裂。
嘴突脐孢是一种普遍存在的着色霉菌,很少导致人类疾病,但与数百例由污染的硬膜外激素注射所致的医源性神经系统感染相关。12%
3.2 酵母菌
隐球菌属和念珠菌属是 CNS
隐球菌可侵犯脑膜和脑实质,导致脑膜炎和脑脓肿。通过刺激蛛网膜下的血管引起血管痉挛和缺血性损伤,诱发脑卒中。此外,炎症引起的动脉内膜炎可导致小血管缺血性脑卒中,常位于基底神经节。
3.3 双相型真菌
荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和马尔尼菲青霉菌是主要的双相真菌。所有这些真菌的流行率存在地理差异,患者常伴有特定的暴露史。感染累及 CNS
孢子丝菌属很少侵犯 CNS
最后,球孢子菌病可通过脓毒性栓子引起脑缺血,也可引起脑膜炎(特别是基底部脑膜),同时伴有血管炎和脑卒中。在一项针对 62
4. 寄生虫
4.1 Chagas
Chagas
患者可表现为恶性心律失常、心力衰竭、传导阻滞或血栓形成。脑栓塞最常发生于大脑中动脉供应区,70%
4.2 脑囊虫病
当猪肉绦虫的囊虫寄居于蛛网膜下腔、脑实质或脑室时,可引发局部炎症,即产生猪肉绦虫 CNS
缺血性脑卒中常由炎症细胞渗透入血管壁引起,导致内皮细胞增生和内膜炎(囊虫性血管炎)。局限于大脑深部的囊肿和伴随的轻度蛛网膜炎主要累及小的穿透血管,而弥漫性囊肿伴明显的蛛网膜炎可导致大血管供应区的脑卒中。蛛网膜下囊虫病常导致中脑的缺血性脑卒中。
动脉瘤和非动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血及脑实质出血也可见于脑囊虫病,多由囊虫性血管炎引起血管壁损伤破裂所致。
4.3 血吸虫病
脑血管事件可发生于血吸虫病的任何阶段,但最常发生于亚急性期和慢性期。血吸虫的异位卵通过静脉丛的血液反流到达 CNS。在感染的慢性期,颅内出血在日本血吸虫感染中较其他血吸虫更多见,可能与其虫卵的体积较小易于到达脑部有关。脑出血主要发生于血吸虫虫卵周围的脑膜肉芽肿性反应。
脑血管事件在血吸虫感染的急性期虽罕见但仍可发生,其发生机制为由嗜酸粒细胞介导的毒性综合征引发脑血管炎,也可由嗜酸粒细胞增多综合征引发远端的缺血性梗塞。
慢性嗜酸粒细胞增多症还与 Katayama
4.4 颚口线虫病
颚口线虫病由棘颚口线虫感染引起,其特征为皮肤和内脏的幼虫迁移。颅内出血发生于 15%-30%
4.5 脑型疟
恶性疟原虫感染所致脑型疟的死亡率为 20%,在撒哈拉以南的非洲儿童中多见。大脑半球白质区、脑干和小脑的广泛性点状出血多见于儿童致命性脑型疟病例。
该损伤主要由充斥着被疟原虫寄生的红细胞的小静脉和毛细血管破裂所致。大量的颅内出血和缺血性梗塞在脑型疟中并不多见,因为被感染的红细胞不会占据大血管的整个管腔,但仍有一些病例报道。
四、脑炎和脑卒中
脑膜炎和脑炎的划分通常比较模糊。既往研究纳入的细菌性脑膜炎患者可能也有脑炎。CT
脑炎症状通常较急性脑卒中进展更缓慢。在放射影像学上,梗塞可表现为局限于特定动脉供应区的低密度影。脑炎合并脑卒中的数据很少有发表,因此其发生率和临床特征尚不清楚。
五、何时开始寻找感染性病因
感染性脑卒中患者如未行腰穿,很可能被误诊。然而,在评估一例典型患者(一名有动脉粥样硬化危险因素且突发局部神经功能缺陷的老年患者)时,并不需要行腰穿。可能提示感染性病因的临床症状包括有前驱发热、皮疹和已知感染史。对于免疫功能低下患者,可能性更高,应对免疫抑制患者进行 CSF
当局部神经症状和体征呈逐步而非快速进展,并且出现其他 CNS
脑部影像学结果可能有助于确定是否需要行腰穿。如出现脑膜增强或多灶性梗塞,特别是这些梗塞不遵循常规的动脉或静脉供应区,则感染或炎症性病因的可能性增加。
六、治疗
感染性脑卒中的处理重点是用合适的抗生素治疗潜在的感染,并预防内科并发症,但有几个问题仍未解决。以下是一些重要的临床问题,相关的数据可能不多。
对于脑卒中之前或伴随发生的全身性感染,需要立即给予有效的抗生素治疗。特定病原体的治疗通常应遵循现有的指南。同样,有关脑卒中预防、治疗和康复的指南也应作为常规严格执行,除非有禁忌症。
颅内感染如脑膜炎患者合并脑梗塞时死亡率可能增加。例如,合并脑梗塞的结核性脑膜炎患者的死亡率是不合并脑梗塞患者的 3
口服或静脉激素联合抗生素在感染和新发脑卒中治疗中的作用还不清楚。在部分病例如脑囊虫病中,梗塞常伴随占位性病变,此时激素可能是一种合理的治疗方案。此外,在一些脑膜炎如结核性脑膜炎中,激素可降低后续梗塞的发生率。然而,现有的数据不足以做出使用激素的正式推荐。
单独使用抗生素通常可有效治疗稳定的、未破裂的脑动脉瘤;然而,对于破裂的动脉瘤或逐步增大的未破裂动脉瘤,应考虑外科或血管内介入治疗。数据大多来自病例系列研究。需要外科处理的动脉瘤由于其很难接近,因而操作上有难度。位于远端的动脉瘤和纺锤形动脉瘤通常需要切断近端血管供应。
阿替普酶是唯一获批的用于急性缺血性脑卒中的溶栓药物。阿替普酶用于感染性脑卒中的数据很少。感染不是正式的禁忌症;但由于缺乏足够的临床数据,因而无法做出正式的治疗推荐。
对于特定病例如心源性脑卒中,抗凝是脑卒中治疗的一个部分。对于自体瓣或人工瓣相关的感染性心内膜炎,没有令人信服的证据证实抗凝治疗能够预防血栓形成;事实上,抗凝治疗可能增加颅内出血的风险。基于获益尚未证实且风险可能增加,大多数感染性心内膜炎患者不应接受抗凝治疗,除非有独立的适应症。
一项包括 76
使用抗血小板药物如阿司匹林常被推荐作为二级预防,所有改善脑卒中危险因素如血压和血糖的常规治疗均应继续使用。一项包括 118
有关抗凝药物的二级预防虽然没有开展随机研究,但其被推荐用于 Chagas
在部分病例如 Chagas
预防接种能否降低易感人群的脑卒中长期风险一直存在争议。对于特定病例如接种 VZV
七、总结
在学术文献中尚未针对大多数相关病原体很好地描述判定感染与脑卒中因果关系的标准,即时序性、特异性、结果的一致性、相关性的强度、连贯性和生物梯度。然而,对于某些病原体,似乎存在因果关系。
迄今为止,大多数大样本研究来自高收入国家,几乎没有数据来自低收入国家,而在这些国家中感染性脑卒中似乎更多见。目前仍未在这些人群中开展大规模研究。
作者预计感染性脑卒中患者的数量将会增加。全球的 HIV
感染风险增加的特定人群如移植受者的数量也在全球范围内不断增长,包括热带地区。同时,有关感染病原体的知识及其检测方法在不断改进。
理解感染病原体与脑卒中之间真正的关联对于避免根据假象和个案得出因果关系的结论具有特殊的重要意义。反过来,重要病原体的识别可能有助于阐明一些未被识别的、感染以外的脑卒中诱发因素和发生机制。
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编辑: infect002
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