来自加利福尼亚大学的 Yaffe
随着人们年龄的增长,睡眠模式的改变时常发生,包括总睡眠时长与效率的降低,睡眠片段化的增加以及入睡困难,快速动眼睡眠与慢波睡眠时长的降低。尽管其中某些改变可能是衰老的正常表现,但个别变化将会导致潜在病理状态或神经退行性病变过程。
睡眠清醒周期,通过脑区以及神经递质系统间复杂的相互作用予以调节;而这些神经递质大多涉及记忆与认知功能。正是这种共享通路(见图一),可能导致了阿尔茨海默病以及其他类型痴呆患者经常出现睡眠问题。
图一:调节睡眠的脑区与神经递质系统
睡眠与清醒由脑干、下丘脑、基底前脑与丘脑调节。这些区域透射到大脑皮层,并且释放有利于调节睡眠 -
图注:(+)兴奋 (-)抑制; 表格由上到下依次对应图片内由上至下的信息
区域 | 递质 |
皮层/Cortex | |
丘脑/Thalamus | γ-氨基丁酸/GABA(-) |
基底前脑/Basal forebrain | 乙酰胆碱/Acetylcholine(+)、谷氨酸/glutamate(+)、腺苷/adenosine(-)、一氧化氮/nitric oxide(-)、GABA(-) |
丘脑下部/Hypothalamus | 食欲素/Orexin(+)、组胺/histamine(+)、调节肽/modulating peptides(-)、GABA(-) |
脑干/Brainstem | 乙酰胆碱(+)、血清素/serotonin(+)、去甲肾上腺素/noradrenaline(+) |
阿尔茨海默病患者的报道中,频繁出现昼夜节律障碍与日落综合征等事件(黄昏时出现的不安与认知功能的改变),通常认为由视交叉上核退行性变(有“昼夜节律生物钟”之称)以及 Meynert
表一:痴呆患者所出现的睡眠障碍性事件
阿尔茨海默病(AD) | 路易体痴呆 | 血管性痴呆
| 额颞叶痴呆 |
1.昼夜节律障碍: a.夜间睡眠片段化; b.白天过度嗜睡; c.活动节律的相位延迟 d.日落综合症 2.睡眠结构的改变: a.入睡后醒来 b.潜伏期到首个快速动眼周期的出现 c.总睡眠时间 d.睡眠效率 e.快速动眼与慢波睡眠 f.不确定性非快速动眼周期睡眠模式 g.睡眠-呼吸紊乱 | a.快速动眼行为睡眠障碍 b.嗜睡症 c.睡眠期周期性肢体运动
| 睡眠呼吸紊乱
| 少有研究报道额颞叶痴呆患者中的睡眠障碍现象;然而,有证据提示患者相位前移与白天过度嗜睡的发病率增加。 |
虽然已经确定痴呆患者睡眠障碍发病率的增加,并且认为可能由退行性病变所导致,但目前研究焦点已经转变为睡眠障碍是否同样能够增加认知障碍以及痴呆的风险。所以本文,对睡眠障碍与认知功能间的关系进行探讨,继而评估了睡眠改善研究中认知功能方面的潜在收益与涉及的生物学机制。具体内容如下:
睡眠与认知的流行病学研究:
(一)失眠:
失眠主要指 1
一项纳入≥65
这些结果的差异可能归因于研究方法与设计上的异质性,尤其失眠测定与认知预后判断方法上存在差别。同时由于这些研究的性质(横断面、回顾性或是随访时长过短),目前无法确定失眠与认知能力下降间的具体关系。
一些结构性脑成像研究也产生矛盾的结果(部分,并非全部),显示失眠与脑容量(海马体积与前额、顶叶灰质)的降低相关。然而,这些研究主要在中年人群中进行,所以结果可能并不适用于老年群体。因此,目前无法确定,失眠是否为认知能力下降以及痴呆的风险因素,或者失眠能否作为疾病早期标志物。长期随访的前瞻性研究以及确定失眠与认知结局的标准化检测方法,有助于解决这些问题。
(二)睡眠质量:
老年人常有睡眠质量上的抱怨,近一半老年人(≥55
一组社区内老年群体的研究显示,睡眠质量更差(通过匹兹堡睡眠质量指数检测 /PSQI)的个体,工作记忆、注意定势转移以及抽象问题的解决能力更差,但处理速度、情节记忆能力没有区别。另一项横断面研究显示,自我报告仅入睡眠潜伏期延长的患者,口头知识、长期记忆、视觉空间推理能力降低。
使用女性护士健康研究数据的横截面分析显示,规律性入睡或睡眠维持困难的女性,整体认知能力得分更糟糕;但纵向分析却显示,与没有睡眠问题的女性相比,入睡困难的女性认知能力的得分没有差异。
另外两项横截面研究结果,并未提示睡眠质量与认知检测间具有相关性。四项使用自我报告形式数据的前瞻性研究中,一项结果显示睡眠质量的降低与认知能力下降风险的增加相关,而另外三项结果提示认知障碍或痴呆风险的增加相关。这些研究结果显示,罹患睡眠障碍的患者发展为认知障碍的风险是没有睡眠障碍患者的 2-4
因此,大多前瞻性研究提示,睡眠质量与认知障碍风险的增加相关。尽管主观睡眠的检测对睡眠质量提供一个大体评估方法,但需要使用特异的客观检测方法来更加清楚的确定老年群体中,睡眠与认知预后间的关系。
大多使用活动记录仪的研究,提供了睡眠时长以及片段化的记录,支持睡眠质量的降低与较差的认知结局相关。一项纳入年长妇女(≥65
评估与 AD
(三)睡眠时长:
相比于每天 7-9h
护士健康研究发现,报道有睡眠时长缩短的老年女性,认知障碍风险将会增加。另一项使用活动记录仪的横断面研究,检测了总睡眠时长,显示睡眠总量与认知表现间没有关系。而一项纳入自我报告形式数据的研究显示,认知表现与睡眠时长的增加相关;但校正 WASO
一些前瞻性研究显示,在自我报告有睡眠时长增加或缩短,以及有生之年睡眠时长改变的患者中,认知障碍与痴呆风险增高。例如,在一项纳入≥70
这些结果提示在认知结局与睡眠时长之间存在一种 U
(四)白天过度嗜睡:
白天过度嗜睡的现象,约影响 20-30%
一项纳入社区内≥60
但这些研究仍具有局限性,包括:睡眠问题的评判仅是来自患者的自我报告问卷。未来的前瞻性研究需要应用主观或客观手段来检测睡眠,从而鉴定白天过度嗜睡的潜在机制。
(五)睡眠呼吸紊乱:
睡眠呼吸紊乱是一种睡眠期间出现的,以异常呼吸模式为特征的疾病,典型症状包括:呼吸暂停(停止呼吸)与低通气(浅呼吸或呼吸强度降低)。尽管睡眠呼吸紊乱的发病率随患者年龄、性别、诊断标准而改变,但睡眠呼吸紊乱更常见于老年男性群体。近 17%
一些研究显示,与没有睡眠呼吸紊乱的患者相比,睡眠呼吸紊乱的患者认知能力检测结果更差。早期一项纳入 25
两项横截面研究,没能发现 AHI
一项纳入更年长女性的观察性研究显示,睡眠呼吸紊乱的指标(AHI、中枢呼吸暂停指数与氧饱和),与更差的认知功能相关。这种相关性在携带 APOEε4
两项前瞻性试验,研究了老年患者的睡眠呼吸紊乱与认知功能间的相关性。结果显示在社区老年男性中,轻中度睡眠呼吸紊乱与 3
近期研究显示,睡眠呼吸紊乱(尤其是睡眠呼吸暂停)与神经影像学结构、功能性标志物相关。与健康对照组相比,阻塞性睡眠呼吸暂停的患者与白质完整性减少相关;并且睡眠呼吸暂停患者记忆、执行能力相关区域的灰质容量也受到影响。
大多影像学研究重点关注 40-50
(六)昼夜节律紊乱:
昼夜节律紊乱是指 24h
只有几项研究,探讨了老年群体中昼夜节律与认知能力下降间的相关性。例如一项横截面研究显示,活动记录仪记录的老年群体睡眠清醒节律片段化,与认知功能的恶化相关,包括处理速度、记忆与执行能力。总之,这些研究结果提示,昼夜节律紊乱与认知能力下降风险的增加相关。
但是,今后需要开展,更多针对健康老年群体的更长随访周期的前瞻性研究,从而确定昼夜节律紊乱与认知功能降低间的因果关系,并且确定昼夜节律紊乱能否作为早期神经退行性病变的标志物。
连接睡眠与认知功能的潜在机制
如图所示,一些机制可能将睡眠质量与认知障碍连接起来。
图二:连接老年群体睡眠障碍与认知障碍的潜在机制
图注:Genetics/
睡眠是巩固记忆与维持大脑正常功能所必须的过程,并且睡眠障碍可能干扰神经通路功能(GABA、cAMP),从而造成突触可塑性的损伤。来自流行病学以及实验性研究的证据提示,β-
较差的睡眠可能通过促进神经炎症因子、干扰神经形成(尤其是海马区,学习与记忆相关的关键区域),而参与神经退行性变过程。乙酰胆碱,有助于维持正常睡眠模式并涉及记忆巩固过程,当其浓度降低时可以损伤基底前脑胆碱能神经元;这一过程常发生在衰老以及 AD
抑郁是另一种潜在机制,因为它同样可能连接失眠与认知能力的下降。抑郁症状可能至少会调节一些主观睡眠抱怨与认知能力下降间的相关性。而认知储备可能是一种防止睡眠相关性认知障碍的潜在机制。针对社区内 >70
理清这些关联的额外研究,可能有助于找到减轻睡眠障碍与认知障碍风险的新方法。睡眠片段化的增加以及低氧,可能是睡眠呼气紊乱引起认知能力受损过程中涉及的机制。动物模型中,低氧可能通过氧化或炎症途径,而参与细胞凋亡、海马区萎缩过程;另外暴露于低氧环境中,将使脑内β-
在认知正常的 APOEε4
在呼吸暂停正压通气长期疗效研究(APPLES)中,纳入超过 1200
昼夜节律紊乱可能通过一些潜在机制,而导致认知能力的下降。昼夜节律影响不同脑区活动性,包括额叶、丘脑、下丘脑区域以及脑干蓝斑,而昼夜生物钟基因可能有助于调节神经形成。来自动物研究的成果显示,昼夜节律紊乱能够损伤海马功能以及学习、记忆能力。
褪黑素,由松果体分泌的胺类激素,与睡眠 -
治疗研究
许多治疗可以有效的改善老年群体的睡眠情况,但是评估老年群体中睡眠障碍治疗对认知功能改善的研究很少。来自一项纳入老年失眠群体(65-85
一项前景光明的结果显示,光疗法可以减轻 AD
目前临床开展许多褪黑素治疗对痴呆症状影响的研究,但补充褪黑素的疗效并不一致。纳入轻度认知患者的两项研究提示,褪黑素治疗可能是有益的,并且可能具有阻止痴呆进展的作用;但是两项其它研究显示 1-7
一项基于 3
针对睡眠呼吸紊乱来治疗痴呆可能颇具前景;然而,治疗时机、时长以及受众群体仍然未知。一项小样本量的研究纳入 AHI≥10
一项针对 13
一项小规模研究显示,CPAP
另一项纳入 17
未来要开展更有针对性的随机对照试验,重点关注轻度认知障碍的患者,并且需要纳入大规模样本量、持续更长的治疗时间。一些药物例如多奈哌齐和氟替卡松,在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停上具有前景,并能改善认知结局;但目前没有足够证据建议药物治疗方案。因此对于阻塞性睡眠呼吸暂停的患者,需要继续开展更长随访时间、更大规模的研究。
结论与未来方向
睡眠障碍,常见于认知障碍以及痴呆人群中。观察性研究提示,睡眠障碍(尤其是睡眠时长、睡眠片段化以及睡眠呼吸紊乱)可能会增加认知障碍的风险。另外,虽然缺少一致性的证据,但仍提示认知障碍与失眠及昼夜节律紊乱间有相关性。
这些成果提示,睡眠清醒周期在脑衰老中起到关键性作用,并指向认知功能降低或痴呆的高危人群,潜在改善认知问题的路径之一。然而,仍然有一些问题需要被阐明。大脑内的病理改变可能早于临床症状几年到几十年,而睡眠障碍增加能否作为这种病理现象的早期标志物,或者何种程度可能增加疾病起始、进展风险尚不清楚。
未来需要使用结构性 MRI
在睡眠质量以及时长的研究中,客观检测睡眠的手段,可能是探讨睡眠哪一方面(起始、片段化、时长、睡眠不同阶段持续时间)对脑衰老异常重要的最佳方法,并有助于阐明主观、客观睡眠检测手段间的关系。未来需要开展更多研究,以确定认知功能降低与不安腿综合症、快动眼行为睡眠障碍间的关系,因为这两种现象更常见于痴呆患者,尤其是路易体痴呆。
另外,老年群体中,治疗睡眠障碍的相关研究,需要确定睡眠检测以及认知结局的评估手段,从而明确睡眠的改善能否阻止或延缓痴呆的发作与进展。
一些有前景的结果显示,短期锻炼以及一些药物(褪黑素、乙酰胆碱)可以改善睡眠、认知表现;但是改善睡眠对认知的长期影响未知。由于睡眠障碍以及认知障碍在老年群体中发病率很高,睡眠与认知相关性成为重要的公共卫生问题,它有助于筛选认知能力下降的高危人群,并且作为一种潜在治疗方式改善认知健康。
编辑: neuro207
联系客服