成人慢性活动性EB病毒感染三例

 EB 病毒（EBV）是一种在全球范围内广泛传播的疱疹病毒，与多种临床疾病密切相关，大部分预后不良。多数 EBV 原发感染为急性感染，无症状或表现为传染性单核细胞增多症（IM），但有时可出现慢性或复发性 IM 样症状，伴随 EBV 抗体的异常改变，称为慢性活动性 EBV 感染。EBV 感染多发生于儿童，成人感染相对少见。本文对复旦大学附属华山医院感染科近期收治的 3 例不同类型成人慢性活动性 EBV 感染的临床资料进行总结和分析。

1 病例资料

例 1 患者男，36 岁，因反复发热 5 个月，伴肝功能异常 2 个月于 2010 年 11 月 19 日入院。患者 5 个月前因工作劳累出现发热，体温 37.6～40.0℃，伴咽痛、乏力，于当地医院检查血常规正常，肝炎病毒血清学标志物阴性，拟病毒感染，予更昔洛韦抗病毒治疗，但仍然低热。2 个月前来我院检查，EBVDNA 水平为 6×10⁵ 拷贝 /mL，腹部 B 超示脾肿大（164mm×56mm），诊断为慢性活动性 EBV 感染。住院予以甲基强的松龙（16mg，2 次 /d）及阿昔洛韦（200mg，5 次 /d）口服抗病毒治疗，体温及肝功能恢复正常后出院。门诊继续用甲基强的松龙等护肝治疗。11 月 16 日再次出现发热，体温 38.8℃，肝功能：ALT 310U/L，AST 120U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）490U/L，碱性磷酸酶（ALP）600U/L，为进一步诊疗于 11 月 19 日再次住院。体检：神志清，精神可，营养好。颜面部见红色斑丘疹，皮肤巩膜无黄染，锁骨上浅表淋巴结未及肿大。心肺无殊。腹平软，肝肋缘下未及，剑突下三指，脾肋缘下三指，质中，触痛（一），双下肢无水肿。血常规：WBC 4.9×10⁹/L，中性粒细胞 0.593，单核细胞 0.107；肝功能：ALT 216U/L,AST 61U/L,ALP 535U/L,GGT 419U/L。外周血异型淋巴细胞为 0.04。EBV DNA 水平为 6×10⁵ 拷贝 /mL。腹部 B 超：脾肿大（187mm×61mm）。诊断为慢性 EBV 感染。给予甲基强的松龙（8mg，2 次 /d）等对症治疗，患者体温恢复正常，肝功能逐渐恢复，好转后于 12 月 6 日出院并进行随访，患者肝功能反复异常，黄疸持续不退，死于肝功能衰竭。

例 2 患者男，57 岁，因间歇性发热半年，于 2010 年 11 月 4 日人院。患者半年来反复发热，多于午后出现，体温最高达 40℃，伴畏寒、寒战，头痛不适，在当地诊所先后予地塞米松及阿莫西林 / 克拉维酸、左氧氟沙星抗感染治疗，效果不佳。因两次鼻腔检查见大量脓性分泌物而住本院，金黄色葡萄球菌培养阳性，予去甲万古霉素抗感染治疗，体温恢复正常，于 9 月 15 日出院。11 月 1 日再次出现发热，为进一步诊疗再次来我院住院。体检：神志清，精神差，贫血貌，睑结膜苍白。右侧滑车可触及一梭形淋巴结，质韧、表面光滑，无触痛，可活动。心肺无殊。腹平软，无压痛，肝脏剑下三指，脾脏肋缘下三指，质韧，表面光滑，无触痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。神经系统检查未见异常。血常规：WBC 3.3×10⁹/L，中性粒细胞 0.627，单核细胞 0.112，Hb 70g/L，PLT 50×10⁹/L，外周血异型淋巴细胞为 0.02。肝功能：ALT 88U/L，AST 50U/L，TBil 25.5mmol/L，Alb 27g/L。肾功能正常。HBV 血清学标志物检查：HBsAg 阳性，抗 -HBe 阳性，抗 -HBc 阳性。HBVDNA 水平＜1000 拷贝 /mL。肥达反应、弓形虫 IgM、风疹病毒 IgM、巨细胞病毒 IgM、单纯疱疹病毒 IgM 及结核抗体均阴性。血疟原虫检查未见，结核感染 T 细胞斑点试验（TSPOT-TB）阳性。多次血培养阴性，骨髓培养阴性。脑脊髓液培养阴性。血浆 1-3-B-D 葡聚糖（G 试验）＜5ng/mL。痰培养示金黄色葡萄球菌阳性。腹部 B 超示脾肿大（156mm×71mm），肝脏、胆囊、胰腺未见明显异常。胸部 + 上腹部 CT 平扫：肺纹理增多，右肺中下叶小片状影，胸膜增厚，右侧腋窝淋巴结肿大，肝脾大。PET-CT: 骨髓及肿大脾脏脱氧葡糖糖（FDG）代谢弥漫性轻度增高；双侧颈部、纵隔及双肺门、双侧腹股沟多发淋巴结 FDG 代谢性轻度增高。肿瘤标志物 CA125、PSA、F-PSA 及 CA199 均正常。腹股沟淋巴结印片：细胞形态提示有 T 细胞增生性疾病。骨髓常规示增生欠活跃，粒系有成熟障碍，部分伴退行性改变，碱性磷酸酶染色（NAP）积分升高。红系增生活跃，部分有血红蛋白充盈不足，单核细胞较易见，见少量异性淋巴细胞。EBVDNA 水平（1.0×10⁴～3.27×10⁵）拷贝 /mL。临床诊断：慢性活动性 EBV 感染。予更昔洛韦抗病毒，地塞米松抗炎及对症治疗。后腹股沟淋巴结活检示部分淋巴结结构消失，异形淋巴细胞弥漫性浸润，结合酶标结果，符合非霍奇金淋巴瘤，T 细胞型，首先考虑外周 T 细胞淋巴瘤。患者确诊为 T 细胞淋巴瘤后转血液科化疗。

例 3 患者男，53 岁，因反复发热 3 个月，于 2010 年 8 月 20 日入院。患者 2009 年曾因不明原因血三系下降在当地行脾切除术，术后病理未明确病因。2010 年 5 月始无明显诱因出现发热，体温最高达 39.0℃，伴畏寒、乏力、头痛和四肢肌肉关节痛。在多家医院就诊，EBVDNA 水平为 1.2×10⁵ 拷贝 /L，诊断为 EBV 感染，给予阿昔洛韦抗病毒治疗后好转，但反复出现发热，体温最高达 39℃，发热时间无规律，每次抗感染治疗后体温恢复正常，持续 2～3d。为进一步诊疗来我院住院。体检：神志清，精神可，营养好。颜面、前胸部、手掌及脚掌皮肤见水肿性紫红色斑，指（趾）甲根皱襞处见甲小皮增厚，呈暗红色斑。皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及。心肺无殊。双下肢肌肉萎缩明显，肌力三级。血常规：WBC 2.3×10⁹/L,Hb 127g/L,PLT 59×10⁹/L，中性粒细胞 0.59，单核细胞 0.40。肝功能：ALT 176U/L，AST 81U/L，TBil 21.1mmol/L，Alb 24g/L，乳酸脱氢酶（LDH）662U/L，肌酸激酶（CK）80U/L。尿常规蛋白（++），24h 尿蛋白定量 1.52g。铁蛋白多次检查均＞608μg/L。骨髓细胞形态学检查示增生性骨髓象，以红系、巨核系为著；粒系、巨核系有成熟障碍表现；红系部分有轻度双形性改变，铁染色示铁利用障碍；不典型淋巴细胞及噬血细胞较易见。胸部 CT 示两肺间质性炎症改变，左下肺少许炎症伴胸膜反应肌电图示肌源性肌电改变，以近端肌为主。临床诊断：（1）皮肌炎；（2）慢性活动性 EBV 感，染。治疗：先后予更昔洛韦（0.25g，2 次 /d）静脉滴注 7d，后改为 0.25g，1 次 /d 静脉滴注 7d；干扰素（300mU，1 次 /d）皮下注射 10d；磷甲酸钠（3.0g，2 次 /d）静脉滴注 10d，后改为 3.0g，1 次 /d 静脉滴注 10d+ 恩替卡韦（0.5mg，1 次 /d）口服 2 周；阿德福韦酯（10mg，1 次 /d）口服 + 伐昔洛韦（0.3g，2 次 /d）口服 7d 等抗病毒治疗。患者 EBVDNA 持续阳性，后改为甲基强的松龙 40～80mg 加来氟米特 20mg（治疗 10d 后发现无效改为环孢素 150mg），及丙种球蛋白冲击治疗 5d，肝功能仍未恢复正常，肌力减退逐渐加重，肌萎缩明显，11 月 27 日转当地医院继续治疗，随访患者死于噬血细胞综合征。

2 讨 论

慢性活动性 EBV 感染是一种罕见的疾病，病死率高，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和（或）肝脾肿大为特征，与 EBV 抗体不正常产生有关，以 12 岁以下儿童和青少年最为多见。

目前慢性活动性 EBV 感染的发病机制尚不明确，主要与宿主细胞免疫异常有关，EBV 原发感染后潜伏在 B 淋巴细胞，使其成为静止期记忆淋巴细胞，病毒不再进行自主复制，临床上表现为传染性单核细胞增多症，该病具有自限性，预后较好。在极少数个体 EBV 不能进入潜伏感染或由潜伏期感染再次进入裂解感染，最终发展至慢性活动性 EBV 感染。此时 EBV 除感染 B 细胞外，还感染 T 细胞和 NK 细胞，且呈克隆性增生。感染细胞可侵入全身多个器官，使得临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及全身各个器官。

慢性活动性 EBV 感染的临床表现有非常大的差异，以持续或间断发热、肝脾肿大为突出表现，还可有淋巴结肿大、血液、心、肺、肾、消化道、五官、皮肤、神经系统的并发症，以及对蚊虫叮咬的变态反应。本组 3 例患者表现为发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、皮疹、贫血、血小板减少、三系下降、肝功能损害、低蛋白血症、消瘦、咽痛、头痛、关节痛、肌肉痛等。

慢性活动性 EBV 感染的诊断主要依据临床表现、EBV 载量及组织病理损害等。凡临床遇到如下情况应考虑慢性活动性 EBV 感染的可能：（1）诊断不明的多器官、多系统损伤；（2）临床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、肾脏损害等；（3）有高度蚊虫叮咬过敏史并伴皮肤损害，外周血中出现大颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆 IgE 升高者提示自然杀伤细胞型慢性活动性 EBV 感染；（4）部分诊断为自身免疫性肝炎的患者可能存在慢性活动性 EBV 感染。此外，病原学检测对于慢性活动性 EBV 感染的诊断尤为重要。目前认为，在临床诊断上，定量 PCR 测定外周血血浆中 EBV 游离 DNA 拷贝数即病毒载量较 EBV 抗体滴度更有意义，外周血单个核细胞中 EBV 载量＞10^2.5 拷贝 /mL 可作为慢性活动性 EBV 感染的诊断标准。本组 3 例患者血浆中 EBVDNA 载量均高于 10⁵ 拷贝 /mL，结合临床表现，慢性活动性 EBV 感染诊断明确。

慢性活动性 EBV 感染预后较差，文献报道 50% 以上慢性活动性 EBV 感染从首发症状出现后 5 年内因严重并发症死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、机会性感染及淋巴组织细胞增生性噬血细胞综合征等。本组中例 2 在病程中出现 T 细胞型非霍奇金淋巴瘤，例 3 随访中死于噬血细胞综合征。因此，对尚未合并恶性疾病的慢性活动性 EBV 感染的患者长期随访很重要。部分患者感染后出现噬血细胞综合征，为慢性活动性 EBV 感染的首发症状，应予关注。由于克隆增殖的淋巴细胞可发生在淋巴结外的任何器官，因此，对慢性活动性 EBV 感染患者依据临床表现选择适当部位进行影像学及内镜检查很重要，并应尽可能取得病理样本进行组织学及病毒学方面的检查。

目前对慢性活动性 EBV 感染尚无令人满意的治疗措施，国际上多采用综合治疗，但尚未形成规律性的治疗策略。治疗方法主要有：（1）应用阻碍 DNA 多聚酶合成的药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷等；（2）应用细胞因子，如 INFα和 IL-2 等；（3）肾上腺皮质激素或静脉注射丙种球蛋白等；（4）应用抗肿瘤药物，如 CHOP 方案化疗等；（5）早期积极治疗并发症；（6）免疫重建，如骨髓或外周血干细胞移植；（7）单克隆抗体治疗，如输注自体或供体 EBV 特异性 CTL 细胞取得一定效果。总之，对于慢性活动性 EBV 感染患者应早期采取积极措施，积极进行免疫重建，彻底消除被病毒感染或克隆增殖的淋巴细胞。

综上所述，慢性活动性 EBV 感染临床表现复杂多样，但绝大多数患者均有长期持续或间断发热，伴有淋巴结和肝脾肿大，所以临床上对有以上表现但没有明确病因的患者，应高度警惕慢性活动性 EBV 感染的可能，进一步作病毒学检查。同时，慢性活动性 EBV 感染伴有各系统严重并发症，预后差，病死率高，应引起临床医师的关注，早期发现，并给予适当治疗，提高成活率。

编辑： 雨声