认知功能是大脑对信息加工处理的能力，即中枢神经系统分辨、整合信息并解决问题和完成任务的综合能力，涉及注意、词语与视觉记忆、视觉运动、语言、抽象思维、信息整合和运动及执行功能等多项内容。认知功能评估常采用神经心理测验，其中的方法很多，包括韦氏智力记忆量表中的各分测验、威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、持续注意测验（Continuous Performance Test，CPT）、连线测验等。认知功能障碍常见于精神分裂症和双相障碍患者，遗传因素在认知功能的发生过程中起着重要的作用。近年来发现与精神分裂症和双相障碍认知功能相关的候选基因有很多，包括多巴胺系统基因、5- 羟色胺（5-HT）系统基因、载脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因等，现将这些基因进行分述。
一、多巴胺系统基因
1. 儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）基因：多巴胺是 1 种影响人类认知功能的神经递质。COMT 是降解多巴胺的关键酶，COMT 基因位于人类第 22 号染色体长臂的 11 区 2 带（22q11.2），其常见的功能多态性（Va1108/158Met）与酶活性有关，不耐热的 Met 等位基因导致 COMT 酶活性降低 3～4 倍，影响多巴胺代谢性降解，改变认知功能。动物研究显示，COMT 基因敲除的大鼠前额叶皮质多巴胺水平升高，记忆能力增强。Egan 等对 175 例精神分裂症患者和 219 名未发病同胞及 55 名健康对照者研究显示，患者组及对照组中 Val/Val 基因型携带者的 WCST 成绩（反映执行功能）最差。Diaz-Asper 等 21 的研究显示，精神分裂症患者、未发病同胞及健康对照者 3 组中，Val/Val 基因型携带者的数字 N-BACK 工作记忆任务（反映前额叶功能）成绩最差，Met/Met 基因型数字 N-BACK 工作记忆任务成绩最好。Dickerson 等的研究显示，双相障碍患者中 Val/Val 基因型携带者的认知总分和延迟记忆分最低。这些研究提示，Met 等位基因可能由于增加了前额叶多巴胺的可利用性，所以在执行认知任务时能更有效地利用前额叶皮质功能。McIntosh 等利用非侵人性的功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）对精神分裂症患者的研究显示，Val 等位基因携带者由于前额叶多巴胺的浓度下降导致前额叶和扣带回有效的皮质反应减少，提示在行为学无差异时，功能神经影像在大脑水平上能够揭示遗传变异的生物学效应。此外，Egan 等的研究显示，患者组的 WCST 成绩显著低于同胞组和对照组，而同胞组的成绩明显低于正常对照组，提示精神分裂症的执行功能缺陷可能具有遗传性。
但也有不一致的报道，有研究显示，慢性精神分裂症患者 COMTVa1108/158Met 基因型与 WCST 成绩无显著关联，而与连线测验（反映执行功能）成绩有关，携带 Met 等位基因患者保持有更好的信息加工速度和注意力。Wirgenes 等对 COMT 基因多态性和双相障碍患者的认知功能关联性研究结果并未显示阳性结果。不一致的原因可能与测试的方法、样本量等有关，COMTVa1108/158Met 基因型对认知功能稳定性和可塑性的影响可能是不同的，Met 等位基因增加了认知功能的稳定性，但是减少了认知功能的可塑性，而 WCST 是 1 项包括乡种认知功能的复杂任务，可能限制了它区别认知稳定性和认知可塑性的能力。将来的研究可能要使用能更加精确地区分认知功能过程的测试方法。另外，药物对认知功能的影响也不容忽视，可能导致结果的不一致，这需要将患者组分为服药组和未服药组再进行进一步研究。
2. 多巴胺 D2 受体基因：多巴胺 D2 受体（dopamine D2 receptor，DRD2）基因的 rs1800497 位点在 3' 端未翻译部分，它有双等位基因 TaqIA，即出现频率较少的基因 A1 和频率较多的 A2。A1 等位基因的表达与各脑区（特别是纹状体）DRD2 的密度降低有关。有研究显示，健康成年人中，A1 等位基因携带者与 A2 等位基因携带者相比，P300 事件相关电位的波幅轻度降低，而波幅与大脑信息加工有效资源的动员程度有关，波幅降低表示动员程度少，提示 A1 等位基因携带者注意、思维、判断及言语的整合能力可能要差一些。Stelzel 等的研究显示，精神分裂症患者中 A2 等位基因携带者在任务转换测试中表现较差，提示精神分裂症患者的 DRD2 密度的增加可能与认知灵活性受损有关。Rodriguez-Jimenez 等的研究显示，DRD2 基因 C957T 多态性与认知功能也存在关联性，在健康受试者中，与 CT/TT 基因型携带者相比，CC 基因型携带者执行功能较差，提示该基因多态性可能通过中枢多巴胺功能作用影响认知功能。
3. 多巴胺 D4 受体基因：人类多巴胺 4 受体（Dopamine D4 receptor，DRD4）基因包含 5 个外显子和 4 个内含子。Savitz 等报道双相障碍患者 DRD4 基因的多态性与视觉空间记忆和言语记忆测试成绩关联。Alfimova 等认为 DRD4 基因启动子区 G809A 的多态性与认知功能关联，并且该多态性与 COMTVa1108/158Met 存在交互作用，精神分裂症患者和健康对照者中携带 Met 纯合子同时又携带 A 等位基因者的工作记忆成绩明显差于携带 Val 纯合子同时又携带 G 等位基因者。提示 COMT 的多态性和多巴胺受体的多态性可能共同调节前额叶的多巴胺含量，从而影响了复杂的认知功能。不过，目前还不清楚 D4 基因的多态性对认知功能的影响是否与其调节 D4 受体对内源性的多巴胺的敏感性有关。
二、5-HT 系统基因
1.5-HT 转运基因启动序列（serotonin transporter gene-linked polymorphic-region，5-HITLPR）：5-HT 影响脑发育和认知功能，5-HT 转运体（serotonin transporter，5-HTT）对 5-HT 在突触间的传递起着重要的作用。5-HTT 的基因位于染色体 17q11.1～12 区域，Olivier 等的研究显示，5-HTT 基因敲除大鼠大脑的 5-HT 水平下降，记忆损害更明显。5-HTTLPR 与 5-HTT 基因表达的调控密切相关，并以 14 倍重复的短等位基因（S）或 16 倍重复的长等位基因（L）最常见。培养的人类淋巴母细胞 L/L 型 5-HTT 的表达量明显多于 L/S 型或 S/S 型。动物研究也显示，5-HTTLPR 短等位基因与 5-HT 功能降低关联，在应激环境中饲养的携带短等位基因的猴子，其脑脊液中 5-HT 的代谢产物含量明显降低，而在正常环境中饲养的猴子却未发现这种改变，推测 5-HTT 可能是遗传与环境交互作用的遗传基础，幼年时的不良环境和携带短等位基因可能使得脑内 5-HT 水平降低，破坏了特定的神经网络的正常发育，从而影响脑功能。Bosia 等的研究显示，排除药物、临床症状、教育等的影响后，精神分裂症患者中 L/L 基因型携带者的 WCST 成绩优于 S 等位基因携带者，而 CPT 成绩却差一些。提示 5-HT 和多巴胺可能相互作用共同调节认知功能，并且注意能力的提高可能需要前额叶皮质反应活性明显增强，但同时也可能导致了影响执行功能的神经递质的过度兴奋和失活。
2.5-HT2A 受体基因：5-HT2A 基因位于染色体 13q14～q21 区域。Ucok 等的研究显示，排除了教育、年龄及精神症状的影响后，精神分裂症患者 5-HT2A 受体基因 T102C 多态性与执行功能、注意广度、认知的灵活性关联，TC 基因型携带者维持注意能力和认知灵活性差。Wagner 等的研究显示，与携带酪氨酸等位基因健康受试者相比，组氨酸等位基因携带者的词语延迟性回忆和再认能力更强。但记忆与 5-HT 受体基因遗传变异的关联性的研究结果并不一致。有研究显示，服用 5-HT2A 拮抗剂的受试者的记忆改变大多不明显，推测 5-HT2A 的作用有可能受其他影响 5-HT 功能的因素调节，如 BDNF，并认为当基因的生物学和表型的生物学关联不明显时，这种相互作用的复杂性可能部分解释了基因关联研究的不确定性。
三、ApoE 基因
ApoE 调节脂质代谢，同时还参与神经细胞的生长和修复过程。编码 ApoE 的基因定位于人类第 19 号染色体长臂 13 区 2 带（19q13.2）。ApoEε4 基因与认知功能密切相关。Soeira-de-Souza 等排除了年龄、教育、种族及药物的干扰，对双相障碍患者的研究显示，ApoEε4 携带者的情节记忆和总的认知能力和执行功能方面明显差于不携带 ApoEε4 等位基因患者。Wisdom 等对健康成年人的 meta 分析也有类似的结果发现，并且认为随着年龄的增加，ApoEε4 携带者与不携带 ApoEε4 个体在情节记忆和总的认知能力方面的差距越来越大。上述结果提示，ApoEε4 使得一些特殊的认知领域如记忆、注意和内隐的学习等易受损害，尤其在脑功能储备下降的时候，认知功能损害更明显。
四、BDNF 基因
BDNF 属于神经营养因子家族成员，它对多种类型的神经元具有分化、增殖、营养和成熟的作用。它主要分布在大脑皮质和海马等区域。BDNF 基因位于人类染色体 11p13，动物实验显示，通过给予药物减少 BDNF 的水平或基因敲除 BDNF 均可导致动物出现学习和记忆功能障碍，BDNF 基因的 66 位密码子非保守的 Val 被 Met 取代后，海马区 N- 乙酰基天门冬氨酸含量（NAA）减少，携带 Met 等位基因的精神分裂症患者和正常人情节记忆减退、海马功能活性降低。Tramontina 等的研究显示，双相障碍患者中 Met 等位基因携带者的执行功能明显差于 Val/Val 基因型携带者。这些结果提示，BDNFVa166Met 多态性在人的记忆及海马功能等方面可能具有重要作用，并推测 Met 等位基因携带者较 Val 等位基因携带者其记忆功能更易受损。
五、5，10- 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是机体代谢过程中甲硫氨酸循环的中间产物，血液中 Hcy 水平升高与认知功能损害有关。MTHFR 基因是 Hcy 再甲基化反应的关键酶，定位于常染色体 1p36.3 上，由 11 个外显子和 10 个内含子组成，其位于第 4 外显子的 C677T 碱基突变最为常见，TT 基因型酶活性只有 CC 基因型的 30%，进而影响体内 Hcy 和叶酸的浓度。Ruiz 等的研究显示，排除了性别、社会经济地位、青春期的发育情况、体力活动以及饮食等影响后，正常青少年中 TT 基因型携带者在词语测试、数字测试以及逻辑推理能力方面比携带其他基因型的个体稍差。另外，MTHFR 与 COMT 在生化代谢途径方面密切联系，COMT 接受有活性的甲硫氨酸提供的甲基团使多巴胺、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质降解，COMT 基因的多态性也影响 Hcy 水平，并且与 MTHFR 基因存在交互作用，影响认知功能。Roffman 等的研究显示，精神分裂症患者中携带 COMTVal/Val 基因型同时还携带 MTHFRT 等位基因的患者执行功能最差。但也有人对同型半胱氨酸在心血管疾病或认知功能下降中的作用提出质疑，认为升高的同型半胱氨酸只是一种附带现象，而不是真正的致病因素。这些均有待今后进一步证实。
六、精神分裂症断裂 -Ⅰ型（disrupted in schizophrenia-1，DISC1）基因
DISC1 基因位于染色体 1q42.1 区域，人 DISC1 基因是一个包含 13 个外显子、基因组 DNA 全长约 41kb 的大基因。DISC1 基因编码多种功能蛋白，这些功能蛋白在脑神经发育、轴突生长、突触调节和信号转导中起着重要作用，它在中枢神经系统广泛表达，特别在海马的齿状回表达最多。DISC1 基因最早发现于 1 个患有多种精神疾病的苏格兰的大家系中，之后又发现此基因在多个种族中都与精神疾病有关联。也有研究显示，该基因与认知功能关联，与没有易位的亲属和没有亲属关系的对照组比较，精神分裂症易位携带者 P300 波幅显著降低。Palo 等的研究显示，在双相障碍患者中，DISC1 基因的 3' 末端变异与认知成绩关联，rs821616 位点与言语流畅性关联，rs980989 与认知处理速度关联。
七、代谢型谷氨酸受体 3（metabotropic glutamate receptor type 3，GRM3）基因
GRM3 位于 7q21～22，广泛表达在许多神经元中，尤其是在突触前神经元及星形胶质细胞及少突胶质细胞中。GRM3 负责调节突触内谷氨酸盐，并与精神分裂症的发病和认知缺损的形成有关。1 项对高加索人的研究显示，与 rs6465084 的 G 等位基因携带者相比，A 等位基因携带者海马区 NAA 水平降低，A 等位基因携带者在有关前额叶和海马功能测试的认知测试成绩更差，而 G 等位基因携带者显示前额叶皮质反应活性高，同时在言语和认知测试中得分更高。
八、转录因子锌指蛋白 804A（ZNF804A）基因
ZNF804A 基因位于染色体 2q32.1 区域，由 4 个外显子和 3 个内含子组成，编码转录因子 ZNF804A，是全基因组关联分析发现的与精神分裂症和双相障碍关联的基因。Walters 等的研究显示，在排除了年龄、性别、教育、疾病诊断、药物剂量等混杂因素后，爱尔兰人群该基因 rs1344706 位点精神分裂症患者 A 等位基因携带者的情景记忆、工作记忆受损更明显，而这一结果在德国人群中也得到了验证。Esslinger 等利用 fMRI 对健康受试者的研究显示，执行工作记忆任务时，ZNF804A 基因的多态性与背外侧前额皮质和海马区域的功能性连通度关联，这种连通度的变化可能是人类产生记忆的基础，推测携带风险基因的分裂症患者可能由于这种功能连通度受到损害，导致记忆受损。
九、总结
认知障碍是精神分裂症和双相障碍共有的临床表现，甚至被认为是精神分裂症的核心症状之一。很多研究均证实了 COMT Va1108/158Met 基因、ApoEε4 等位基因对大脑认知功能的影响，5-HTT、BDNF、MTHFR 基因多态性对脑功能的影响在体外试验也已有所验证，GRM3 和 DRD4 基因的功能研究还较少，但也有研究报道认知与基因间无关联性。研究结果的异质性可能与人选病例的标准、样本量、种族、所选取的位点、研究方法的不同、药物的使用以及精神疾病本身所具有的遗传异质性等有关。今后的研究应尽量保证纳入对象的同质性，在条件具备的情况下进行大样本、多中心联合研究。并且由于人的认知、精神症状涉及到复杂的多基因遗传，在这种遗传模式中单一基因的作用可能很小。而环境因素在疾病的发展过程中也起到重要的作用，故今后还应该在明确单基因作用的基础上加强多基因突变和环境及二者之间的相互作用对大脑认知功能影响的研究。另外，随着脑功能成像技术的发展，可以在短时间内获得大量重要的大脑功能资料，加上人类基因序列图谱的绘制完成. 有助于更好地了解认知的生物学机制，从而更好地预防精神疾病的发生。
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