重症肌无力研究进展周报（2）

    本周学习最新的重症肌无力文献摘要 13 篇，从基础、临床和治疗方面综述如下。

一、基础研究方面

    Niks 等 [1] 在荷兰 MG 病人中发现 MuSK 抗体阳性的病人与 HLA-DR14-DQ5 有明显关联，52% 的病人都携带 DR14 等位基因，与以前报道的早发型 AChR 抗体阳性的 MG 病人不一样，后者被认为与 HLA-B8-DR3 有关。

    上一期提到过的 Aruna 等 [2] 最近一直从事重组配体（用具有免疫识别位点的两个 AChR 肽段 p195-212 and p259-271 组成）的研究，前期研究表明可改善 EAMG 的病情，近期在体内和体外试验表明该重组配体可上调 CD4 细胞表面的 Fas 和 FasL，上调 caspase 8 和 caspase 3 等前体凋亡分子的表达，而抗凋亡的 cFLIP 和 Bcl-2 则表达下降。在用该重组配体治疗后的 EAMG 模型中可发现凋亡细胞的比例增加，因而推断该重组配体改善 EAMG 病情主要是通过 Fas-FasL 通路上调凋亡实现（评论：这种重组多肽的治疗研究比较热门，最近也有人用 PLP-MOG-MBP 不同肽段组合成所谓“融合蛋白”治疗 EAE）。

    Rostedt Punga 等 [3] 比较了 MuSK 抗体阳性和阴性 MG 病人的电生理、组织病理和肌细胞线粒体功能，发现 MusK 抗体阳性者发生近端型肌病的比例高于 MuSK 抗体阴性者。所有 7 例（100%）MuSK 抗体（＋）和 89%MuSK 抗体（－）做肌肉活检的病人均发现 COX 阴性的肌纤维，表明线粒体功能异常。而 7 例 MuSK 抗体（－）病人中的 3 例和 20 例 MuSK 抗体（－）中的 13 例病人有 mtDNA 的多处缺失，而线粒体的核编码基因 POLG1 没有突变。作者认为不同抗体介导的 MG 均有线粒体功能异常，程度基本相当，推测 MuSK 明显的肌无力还是与神经 - 肌接头传递障碍有关。

二、临床研究方面

    疲劳为临床常见症状，多数病人为非器质性疾病，但对于我等神经科医生还是不能掉以轻心，需充分排除神经肌病，Feasson 等 [4] 荟萃分析了 medline 上的资料，再次指出几乎所有神经肌病均以疲劳为共同症状（评论：这好像没有什么奇怪的哦！）。

    Kister 等 [5] 报道了 4 例胸腺切除后合并视神经脊髓炎的 MG 病人，复习文献后认为在视神经脊髓炎中合并 MG 的可能性要高于普通人群 150 倍。MG 本身存在 B 细胞功能的紊乱，而胸腺切除后加剧了自身免疫机能控制的弱化，因此使病人容易患包括视神经脊髓炎的其他自身免疫病（评论：自身免疫异常的“泛化”效应，万事皆有有可能！）。

    Wakata 等 [6] 报道了 1 例自身免疫性血小板减少性紫癜伴自身免疫性溶血性贫血和胃癌的 MG 病人（评论：此属多种自身免疫相关病共患，虽少见但无特殊之处。我们曾碰到过 MG 危象后伴发急性全身银屑病的病人，至少国内未见报道）。

    Punga 等 [7] 在 1 名 75 岁的 MusK（＋）老年 MG 病人中发现，使用胆碱酯酶抑制剂后进行低频重复电刺激可出现额外的重复放电，因此推测该病人神经 - 肌接头处的胆碱能不是不足，而是过度兴奋（评论：表示怀疑）。

    Bartoccioni 等 [8] 研究了 MuSK 抗体水平与 MG 病情之间的关系，发现 MuSK 水平高与病情重明显相关，而经过免疫抑制治疗后病情改善时 MusK 抗体的水平也随之降低，胸腺切除不影响 MusK 抗体的水平（评论：抗体滴度与 MG 病情严重度一直都有研究，但基本上都没有定论，MG 公认的致病性抗体 AchR 抗体据多数研究认为与 MG 病情无关，因此，有关 MuSK 和病情的关系还需要进一步的认证）。

    MuSK 抗体阳性病人的特点是延髓麻痹、面肌无力和舌肌萎缩，为验证是否 AChR 抗体阳性伴明显延髓麻痹的 MG 病人是否也有相似的情况，Farrugia 等 [9] 采用 MRI 对两组病人进行面肌和舌肌的呈像分析，结果发现面肌和舌肌的萎缩和脂肪充填主要是 MuSK 抗体阳性病人，而 AChR 抗体阳性的病人则不明显（评论：看来写文章的着眼点太多了，这篇文章给我们提供了一个思路，多利用影像的优势）。

三、治疗研究方面

    有关血浆置换治疗神经免疫疾病在近期的 Arch Neurol 上 [10] 有一篇很好的综述，该文对血浆置换的原理、适应症和治疗量都有详细的叙述。此外，Skeie 等 [11] 在 Eur J Neurol 上发表了一篇有关自身免疫性神经肌接头疾病的治疗指南（评论：虽然比较全面，但没有什么新东西）。

    丙球治疗 MG 多年，但机制一直不明。最近 Zhu 等 [12] 通过研究 EAMG 模型认为静脉丙球的免疫调节作用在于抑制 B 细胞和 Th1 细胞的功能，并不伴有调节性 T 细胞的产生（评论：免疫系统纷繁复杂，任何一个免疫调节剂的机制很难搞清楚，“牵一发而动全身”，任何相关研究的结论仅能做参考）。

    Hase 等 [13] 总结了 17 名行扩大胸腺切除术的 MG 病人，认为胸腺切除是有效的治疗措施，尤其对于 IIb 型和 AChR 抗体滴度高的病人疗效较佳（评论：看来国外的烂杂志也不少，17 个病例的报道，缺乏任何新意，居然也可以发表，所以我们要树立信心，向 SCI 冲击）。

参考文献：

1.  Niks, E.H., et al., Strong association of MuSK antibody-positive myasthenia gravis and HLA-DR14-DQ5. Neurology, 2006. 66(11): p. 1772-4.
2.  Aruna, B.V., et al., A dual altered peptide ligand down-regulates myasthenogenic T cell responses and reverses experimental autoimmune myasthenia gravis via up-regulation of Fas-FasL-mediated apoptosis. Immunology, 2006. 118(3): p. 413-24.
3.  Rostedt Punga, A., et al., Neurophysiological and mitochondrial abnormalities in MuSK antibody seropositive myasthenia gravis compared to other immunological subtypes. Clin Neurophysiol, 2006. 117(7): p. 1434-43.
4.  Feasson, L., et al., Fatigue and neuromuscular diseases. Ann Readapt Med Phys, 2006. 49(6): p. 375-384.
5.  Kister, I., et al., Neuromyelitis optica in patients with myasthenia gravis who underwent thymectomy. Arch Neurol, 2006. 63(6): p. 851-6.
6.  Wakata, N., et al., Autoimmune thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and gastric cancer appeared in a patient with myasthenia gravis. Intern Med, 2006. 45(7): p. 479-81.
7.  Punga, A.R., et al., Cholinergic neuromuscular hyperactivity in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody. Muscle Nerve, 2006. 34(1): p. 111-5.
8.  Bartoccioni, E., et al., Anti-MuSK antibodies: correlation with myasthenia gravis severity. Neurology, 2006. 67(3): p. 505-7.
9.  Farrugia, M.E., et al., MRI and clinical studies of facial and bulbar muscle involvement in MuSK antibody-associated myasthenia gravis. Brain, 2006. 129(Pt 6): p. 1481-92.
10.  Lehmann, H.C., et al., Plasma exchange in neuroimmunological disorders: Part 1: Rationale and treatment of inflammatory central nervous system disorders. Arch Neurol, 2006. 63(7): p. 930-5.
11.  Skeie, G.O., et al., Guidelines for the treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol, 2006. 13(7): p. 691-9.
12.  Zhu, K.Y., et al., Intravenous immunoglobulin suppresses experimental myasthenia gravis: Immunological mechanisms. J Neuroimmunol, 2006. 176(1-2): p. 187-97.
13.  Hase, R., et al., Clinical outcomes following extended thymectomy for myasthenia gravis: report of 17 cases. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2006. 12(3): p. 203-6.