摘要
非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，一些著名药物，如培美曲塞以及贝伐单抗等等，都大大增加了一线治疗的生存率。
培美曲塞和厄洛替尼的维持治疗也大大增加了进展期疾病的无进展生存。在二线治疗当中，培美曲塞相对于多西他赛而言可以大大提高非鳞癌非小细胞肺癌的生存，同时厄洛替尼在从未接受过 EGF 受体抑制剂的患者中，有效率要高于最佳支持治疗。
尽管一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已被充分证明，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。本文正是全面总结了这些治疗方式的概况。
背景
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣的靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征而进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，无论是培美曲塞为基础联合铂类的化疗，还是二药联合化疗联合贝伐单抗（一种 VEGF 抑制剂）的治疗都相对传统标准化疗而言显著提高了患者的总生存。
根据肿瘤的生物学特征，几项有关非小细胞肺癌患者 EGFR 突变或者其他临床特征的研究都证实了：当肿瘤存在类似的突变激活时，采用 EGFR 抑制剂作为一线治疗相对于标准化疗更为有效。
研究进一步的努力目标就是增加疾病控制率，随后通过维持治疗的管理来改善患者的生活质量和总体生存。在疾病进展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相对于传统二线治疗方式而言，都可以使患者的无进展生存延长。
二线治疗也同样增加了治疗的有效性和耐受性。特别要指出的是，Hanna 教授等在汇报中指出，二线培美曲塞治疗相比多西他赛而言可以显著地改善非鳞癌的非小细胞肺癌患者的生存，而同时有着更小的副作用。最终发现，在之前没有接受过 EGFR 抑制剂的患者当中，厄洛替尼相比最佳支持治疗而言可以有效地改善生存，而这与疾病的临床病例特征无关。
尽管客观缓解率仍然很低，类似的进展也已经使得患者的生存延长，而且能够保持很好的身体状态，从而具备接受进一步治疗的机会和条件。Murillo 和 Koeller 在一项回顾性研究中确认了这样的趋势，汇报指出在临床试验当中大约 42% 的患者都接受了三线或四线的化疗。
进展期非小细胞肺癌系统治疗的最终目标是改善生存以及生活质量。尽管一线和二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已经充分地被证明了，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。
方法
这篇文章系统性地概述了从 2003 年 1 月到 2013 年 6 月综合治疗的进展。相关的文章都是有关于三线及四线等治疗的文章。为了检索这方面的所有信息。
我们采用了一系列的数据库，如 PubMed，Cochrane 图书馆，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发表摘要，欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会发表摘要以及国际肺癌学会（IASLC）大会发表摘要等等，检索的关键词采用的是“化疗”、“靶向治疗”、“非小细胞肺癌”、“三线治疗”等，每一个关键词都匹配上“临床试验”。
一．化疗药物
三线化疗的临床经验一般是由一些单中心小样本的研究呈现的，而这些研究大多的特点是，患者尽管既往接受了很多种类的治疗，但是仍然有着较好的身体状况。几项研究都是针对这样的病人进行含铂方案或者不含铂方案的化疗，而另外一些研究试图探索单药化疗在三线治疗中的意义。
就大多数而言，这些接受一线含卡铂或顺铂化疗后仍然身体状况较好的患者，接下来还是接受的含铂方案的化疗。（表 1）
表 1. 三线化疗的临床经验
研究 (时间)
试验类型
方案
病例数 (n)
3/4度毒性反应 (%)
反应率 (%)
OS (月)
Syed et al. (2003)
Retrospective analysis
Cisplatin + epirubicin + fluorouracil
11
Febrile neuropenia, anemia, mucositis (36)
18
NR
Eyll et al. (2005)
Phase II
Cisplatin + gemcitabine
54
NR
17
13.7
Ho (2005)
Phase II
Cisplatin + UFT
38
Leukopenia (5)
NR
67% (at 1 year)
Ando et al. (2005)
Phase I–II
Vinorelbine + gemcitabine
20
Neutropenia, liver toxicity, vascular toxicity (40)
0
6.8
Berghmans et al. (2008)
Phase II
Mytomicin-C + vinorelbine
65
Leukopenia, thrombocytopenia, hepatic toxicity (47)
10
7.1
Petrioli et al. (2003)
Phase II
Weekly low-dose docetaxel
26
Neutropenia, anemia, rash (31)
23
7
Morgensztern et al. (2005)
Retrospectve analysis
Docetaxel or gemcitabine
33
NR
0
10.1
Ono et al. (2010)
Retrospectve analysis
S-1
35
Anemia, neutropenia, gastrointestinal toxicity (31)
6
7
Sun et al. (2009)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
100?
1 death due to pneumonia, fatigue, neutropenia (6)
12
12.8
Chang et al. (2010)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
110
1 death due to pneumonia, edema, neutropenia (3)
16
11.6
Lee et al. (2010)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
95
4 deaths due to sepsis, pneumonia, vascular toxicity (29)
7
12.7
Matsubara et al. (2013)
Phase II
Irinotecan
32
Neutropenia (22)
19
10.4
Harada et al. (2013)
Phase II
Amrubicin
41
Neutropenia (68), febrile neutropenia (17), anemia (12)
10
12.6
Kontopodis et al. (2013)
Phase II
Vinorelbine (metronomic)
46
Neutropenia (24), febrile neutropenia (11), fatigue (11)
11
9.4
类似的研究汇报的总体客观缓解率（RR）大约为 17-18%。在毒性反应方面，Syed 教授等采用的是顺铂 / 表柔比星 / 氟尿嘧啶的方案，发现大约 33% 的患者中都出现了 3/4 度血液系统毒性和黏膜炎，而这些不良反应是剂量限制型的。而在 Ho 的采用顺铂 / 替加氟 / 尿嘧啶的治疗经验当中，只有 2 例患者（5%）出现了 3/4 度的白细胞减少。
在 Eyll 等采用顺铂 / 吉西他滨治疗的研究当中没有发现毒性反应的记录。
在两项其他的临床试验当中，在之前采用含铂方案的一线治疗，以及紫杉烷作为二线化疗之后，采用的是不含铂的方案，如长春瑞滨联合吉西他滨或丝裂霉素 C 等方案。尽管研究的设计和药物的使用存在差异，两项研究都因为 40% 的患者出现了 3/4 度的不良反应，以及 2 例可能为治疗相关的死亡，从而没能进行下去，Berghmans 教授汇报指出。
两项研究的客观缓解率为 0% 到 10% 不等，中位的进展前时间（TTP）以及总生存（OS）大约分别是 3 个月以及 7 个月。
在尝试改善生存和降低毒性的过程当中，其他学者试图探索采用非交叉耐药的单药化疗进行三线治疗的方式。特别的是，Petrioli 教授等采用每周低剂量多西他赛（25mg/m2）的治疗方式，获得了在治疗依从性方面非常有趣的结果；毒性反应是相对温和的，以及客观缓解率达 23%，中位的 TTP 以及 OS 分别为 4 个月和 7 个月。
在 Morgensztern 教授等的研究当中大多数的患者都采用的是多西他赛药物的化疗，其中 33 例中的 24 例采用的是紫杉烷，其他 9 例采用的是单药吉西他滨的治疗。作者只汇报了有效的结果，没有观察到肿瘤缓解，但是在 13 例（40%）的患者中都是疾病稳定状态（SD），中位的 TTP 和 OS 分别为 2.5 个月以及大约 10 个月。
S-1 是一种口服的氟尿嘧啶，是由 Ono 教授等进行亚洲非小细胞肺癌的三线治疗研究时所采用的。血液系统毒性反应轻微，只有分别 1 例及 2 例 3/4 度中性粒细胞减少以及贫血；在 9 例患者（26%）中出现了 3 度的胃肠道反应，从而使化疗暂停或者减量。在有效率方面，作者汇报的客观缓解率只有 5.7%，中位生存时间为 7 个月。
在 2004 年，Hanna 教授等就他们的随机临床试验发表了最终的结果，这项研究是对比培美曲塞以及多西他赛在二线治疗中的效果。尽管在生存方面没有发现任何差异，培美曲塞似乎在非鳞癌的非小细胞肺癌患者中的有效率更高。
于是，在同年，Pujol 教授等汇报了研究后的治疗经验，其中 48% 的之前接受过培美曲塞治疗的患者进入了三线治疗环节，大多采用的是多西他赛（32%），而对照组是之前采用过吉非替尼，吉西他滨以及长春瑞滨的患者。
包括毒性反应方面的数据都在结果中进行了呈现，有趣的是，在进行培美曲塞治疗之后，那些没有接受后续治疗的患者中位 OS 大约为 6 个月，而进行了 3 线治疗的患者 OS 为 19 个月。相似的是，之前采用多西他赛进行三线治疗的患者，如之后仅采用最佳支持治疗，那么 OS 只有大约 5 个月，而如果在后续继续采用进一步升级治疗的患者中位生存达 11 个月。（表 2）
表 2. 培美曲塞对比多西他赛的试验后分析
治疗方式
培美曲塞组
多西他赛组
患者 (%)
中位生存 (月)
患者 (%)
中位生存（月)
Number of post-study chemotherapies
139 (52.4)
6.2
169 (61.2)
5.0
Post-study docetaxel therapies
85 (31.1)
9.6
11 (4.0)
10.1
Other post-study chemotherapies
41 (15.5)
10.6
96 (34.8)
11.2
三项回顾性研究都评估了培美曲塞在进行了多种治疗的亚洲进展期非小细胞肺癌患者中的应用价值，在不考虑组织类型的情况下。在每项临床经验当中，患者都平均进行了 3 到 4 周期的治疗，尽管血液及非血液性毒性反应比较轻微，每项研究中仍报道了 3 到 4 例由肺炎导致的治疗相关性死亡。
治疗获得的总体客观缓解率由 7% 到 16% 不等，平均 PFS 和 OS 分别大致为 4 个月以及 12 个月。这个结果可能要归因于患者的特点和选择问题；事实上，大多数入组的患者都是女性非鳞癌非小细胞肺癌患者。
有趣的是，尽管采用多因素分析没有发现在肿瘤胸苷酸合成酶表达以及预后之间的关系，Chang 教授等也发现了一些临床参数，诸如较差的一般状况或者吸烟史可能预示不良预后。近期，Matsubara 教授等就一项 II 期临床试验的结果发表了一项结论性的数据。
在这项实验中，接受两种或者两种以上药物方案的治疗后的难治型患者接受了每周伊立替康的方案作为解救治疗的方式。在 32 个入组的患者当中，6 例（19%）获得了部分缓解（PR），19 例（59%）获得了疾病稳定（SD），总体的疾病控制率 DCR 为 78%；PFS 和 OS 分别为 4 个月以及 10.4 个月。
唯一的 3/4 度不良反应就是中性粒细胞减少，这在 7 例患者中都有出现（22%），但是没有发现任何治疗相关性死亡事件。在同年，Harada 教授等汇报了他们在 41 例接受多种治疗的非小细胞肺癌患者中氨柔比星的治疗经验。每例患者平均进行了 2 个周期化疗，结果 4 例患者（10%）出现 PR，21 例（51%）疾病稳定；中位 PFS 及 OS 分别为 3 个月和 12.6 个月。
最严重的毒性反应就是血液系统的，特别是 3/4 度中性粒细胞减少（68%）、发热性中性粒细胞减少（17%）、贫血（12%）以及血小板减少症等。
最终，Kontopodis 教授等研究了 46 例规律给药的长春瑞滨的效果（50mg 每周三次），将此作为三线或四线化疗方案。其中 5 例（11%）达到了 PR，9 例患者（20%）为 SD，3/4 度血液性不良反应包括 11 例患者的中性粒细胞减少（24%）以及 5 例患者（11%）出现发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液性毒性反应是乏力，这在 5 例患者中出现。
总结
在升级治疗当中，化疗展现出一般有效的结果，然而，多药方案以及单药方案的化疗都受到不良反应高发的限制。最重要的预后因素是患者的 PS 评分，目前没有发现任何临床或者生物因子可以用来识别哪些患者更能从化疗中获益。
二．靶向治疗
我们根据它们自身的生物学机制而将靶向治疗分为 4 个组
1.EGFR 抑制剂
目前对于非小细胞肺癌三线及四线治疗研究最广泛的靶向治疗就是 EGFR 抑制剂：如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗以及阿尔法替尼等等（表 3）
表 3.EGFR 作为三线治疗
研究 (时间)
试验
药物
患者
3/4度毒性反应（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Kris et al. (2003)
Randomized Phase II
Gefitinib
216?
Diarrhea (5)
10
NR
6
Garcia-Velasco et al. (2007)
Phase II
Erlotinib
503
NR
11
3.2
5.6
Dragnev et al. (2008)
Phase II
Erotinib + bexarotene
40
Pulmonary hemorrhage (2.5) Rash/mouth sores (2.5) Hypereosinophilic syndrome (2.5)
5
1.9
5.2
Shao et al. (2013)
Retrospective cohort
Erlotinib/gefitinib
984
NR
NR
3.4/5.5
9.9/10.2
Matsuura et al. (2011)
Phase II
Erlotinib
20
NR
15
2.1
6.7
Hanna et al. (2006)
Phase II
Cetuximab
66
Rash/dermatitis (6) Fatigue (14)
5
2.3
8.9
Neal et al. (2010)
Phase II
Cetuximab
18
Interstitial lung disease (12) Chest pain (6)
0
1.8
7.5
Murakami et al. (2012)
Phase I
Afatinib
12
Mucositis (8) Diarrhea (8)
50
NR
NR
Miller et al. (2012)
Phase III
Afatinib
390
Diarrhea (17) Rash/dermatitis (14)
7
3.3
使用酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼、厄洛替尼以及阿尔法替尼的最重要的预测因子就是 EGFR 基因突变状态。几项在随机临床试验证实有着 EGFR 基因突变的患者进行一线或者二线靶向治疗，可相对于没有突变的患者而言，更能从靶向治疗中获益。
在这些治疗经验之前，酪氨酸激酶抑制剂是在标准化疗失败之后使用的。在这个领域首先发表的一项研究，纳入了 216 名之前采用至少两线方案化疗的非小细胞肺癌患者，之后将他们随机分为两个剂量组，接受吉非替尼的治疗。
尽管作者发现在这两个药物剂量组之间没有发现任何生存差异（7 个月比 6 个月），在特定的患者中却发现了这个药物神奇的疗效，如女性、不吸烟、以及腺癌患者等等。
在毒性反应方面，采用高剂量吉非替尼治疗组的患者有更高的比例会出现 3/4 度不良反应，特别是腹泻和皮疹，以及一个治疗相关性死亡病例，这是由于肿瘤空洞造成随后的大咯血。
在另外一项相似的研究中，Garcia-Velasco 教授等发表了一篇文章，采用另外一种 EGFR 抑制剂（厄洛替尼）进行一项大型的临床试验，其中的非小细胞肺癌患者也至少接受了两种化疗方案的治疗。作者汇报了厄洛替尼治疗的客观缓解率为 11%，病情稳定的患者占 38%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.2 个月和 5.6 个月。
正像 Kris 等人的结果一样，这些作者发现了高客观缓解率与一些特定临床病理因素之间的相关性。在一项探索如何通过联合治疗提高治疗有效性的研究当中，Dragnev 等人评估了厄洛替尼联合贝沙罗汀在三线或四线非小细胞肺癌治疗中的效果。
结果发现有效性一般，可能这是由于患者的选择造成的。除了之前所预料到的的高甘油三酯血症以及皮疹之外，作者还发现了更高比例的严重不良反应，如肺出血、咳嗽、嗜酸性粒细胞增多症以及腹痛等等，所有这些不良反应都导致了治疗的中止。
近期，Shao 教授等发表了一项回顾性的研究，对比了厄洛替尼和吉非替尼在三线治疗有效性方面的效果。两种 EGFR 抑制剂都获得了相同的 OS，以及治疗失败前维持时间，同时确定了预测治疗有效的因素为性别和组织类型（腺癌），与二线治疗所使用的药物无关。
相反，Matsuura 教授等并没有发现腺癌组织类型在进展期非小细胞肺癌患者三线治疗中的预测作用。实际上，20 个没有 EGFR 突变的患者（55% 腺癌，其他为鳞癌或其他类型的非小细胞肺癌）有着相同的中位 PFS 和 OS。对此结果，可能的解释是这些患者的遗传特点，因为这些患者都是亚洲人，所以他们本身对于 EGFR 药物的敏感性就很高。
也有可能使在患者开始进入临床试验时的一般状况都非常好，所以影响了试验的结果。（95% 的患者的 PS 评分都是 0-1 分）
另外一项特异性的抗 EGFR 治疗药物是西妥昔单抗，这是一个 IgG1 亚群的抗体，有着对 EGFR 更高的亲和力。西妥昔单抗可以激活 EGFR 的内化，有效地移除了细胞表面的受体，用于与配体进行结合。除此之外，由于它的 IgG1 结构，在体外实验中发现，西妥昔单抗可能可以在特定的肿瘤中，如肺癌细胞系中，调节抗体依赖性的细胞毒性。
在这些临床的数据的基础上，Hanna 教授等发表了他们从一项 II 期临床试验中的数据，在这项实验中，之前进行过治疗的非小细胞肺癌患者进行了西妥昔单抗的治疗。试验纳入的患者中，大约 60% 的患者之前接受过至少两种系统性化疗方案治疗。
在 66 例接受过平均两周期化疗的患者中，西妥昔单抗获得的总体客观缓解率为 3 例（4.5%），另外有 30% 的患者病情稳定，疾病控制率大约为 35%，导致中位 PFS 为 2.3 个月，中位 OS 为 8.9 个月。
很显然，这 3 例客观缓解的患者都没有表现出 EGFR 的突变状态，以及这个基因的高表达与这些患者的组织类型以及吸烟状态无关。最严重的不良反应就是皮疹、乏力、感染以及过敏反应。总的来说，西妥昔单抗在接受过多种治疗的进展期非小细胞肺癌患者中的耐受性较高。有效性相对还可以，但是并不优于目前有效的化疗药物，以及 EGFR 酪氨酸激酶抑制等等。
Neal 等开展了一项临床研究，他在 18 例接受多种治疗的非小细胞肺癌患者中进行西妥昔单抗的治疗，而患者中的大多数都是腺癌，并且已经接受了至少 3 线的治疗，包括 EGFR 抑制剂的治疗。西妥昔单抗并不能诱导肿瘤患者，而病情稳定只出现在 5 例患者中（28%），中位 PFS 为 1.8 个月，OS 为 7.5 个月，与 EGFR 或者 K-RAS 的突变状态没有相关性。
西妥昔单抗的耐受性较好，只有少数患者出现了 3/4 度毒性反应（两例间质性肺病，一例胸痛以及一例哮喘）。作者总结表示，西妥昔单抗并不能在接受多线治疗后的患者中产生效果，提示着如果能有一个标志物来预测药物的效果，那可能使非常有意义的事情。
最新的 EGFR 抑制剂是阿尔法替尼（BIBW2992），这是新一代 EGFR 及 HER1 不可逆选择性抑制剂。目前结果发现这种不可逆的选择性结合克服了吉非替尼和厄洛替尼所出现的耐药问题，特别是当 T790M 的突变出现的时候。Murakami 教授等在一项 I-II 期非小细胞肺癌接受阿尔法替尼治疗的临床试验中评估了这个药物的安全性，13 例患者接受了不同浓度的阿尔法替尼的治疗。
所有患者都接受了抗腹泻的药物，为了预防胃肠道的毒性反应。中位的治疗持续时间为 69 天（28-370 天），最好的客观缓解就是病情稳定，出现在 9 例患者中（69%）。3 度不良反应包括腹泻一例以及黏膜炎一例。作者总结道这个药物的使用应当进行初始剂量 50mg 每天一次，之后根据耐受情况逐渐进行药物的减量。
这个药物的剂量管理方案试验是在一项 IIb/III 期的临床试验中进行的，其中阿尔法替尼用于与安慰剂进行对比，试验纳入了 585 例进展期腺癌患者，而这些患者之前也接受过多线方案的治疗，包括化疗以及可逆性 EGFR 抑制剂的治疗。
大多数入组的患者都有着较好的一般状况，也都是来源于亚洲的不吸烟患者。实验药物获得了大约 7% 的客观缓解率，相比安慰剂显著延长了 PFS（3.3 个月对比 1.1 个月，p<0.0001），但是没有改善 OS（10.8 个月对比 12.0 个月）。一个对此结果可能的解释是，这是由于患者的特征导致的。
确实，大多数入组的患者，特别是在安慰剂组，都有着较好的 PS 评分，这使得他们可以再进一步接受其他治疗。然而，在这之后进一步的分析表示，有着 EGFR 突变并且接受了厄洛替尼或者吉非替尼治疗的患者，在这个试验中有着非常好的 PFS 和 OS。
而 3/4 度的毒性反应很少。这个结果可以作为一个未来新型治疗策略的基础，即 EGFR 抑制剂可以用来重新挑战一线治疗的地位。实际上，一项 14 例存在 EGFR 突变状态患者的回顾性研究发现，当一线采用厄洛替尼治疗复发后，阿尔法替尼仍有着 36% 的客观缓解率，50% 的疾病稳定率，而只有 14% 出现病情进展，中位的 PFS 为 6.5 个月。而其中的 5 例患者都有着 T790M 的突变。
总结
总体来说，这些在升级治疗中有意义的试验结果说明，EGFR 的作用一般，但是如果考虑了临床因素（不吸烟、女性），组织类型（腺癌）和生物学特性（EGFR 突变状态）等因素的情况下，这个治疗可能在进行患者选择之后是十分有效的，因为可以判断哪些患者更能从中获益。副作用是可控的，因为仅仅只是皮疹或者腹泻等等。
2. 抗 VEGF 治疗
目前有几种血管生成抑制剂正在非小细胞肺癌中进行研究（表 4）。Leighl 等开展了一项临床试验，来验证阿伯西普在 99 例接受过多线治疗的非鳞癌非小细胞肺癌患者中的效果，这些患者都表现出对铂类以及厄洛替尼的耐药性。阿伯西普是一个重组融合蛋白，是已知的可以阻断 VEGF-A 活性的蛋白，从而随后抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。
在一项前瞻性多中心 II 期临床试验中，这个试验药物获得了 67% 的患者至少 30 天的病情稳定，中位 TTP 和 OS 分别为 2.7 个月和 6.2 个月。Leighl 教授最重要的研究内容就是这种药物安全性的资料。正如所预料的那样，最常见的 3/4 度毒性反应时高血压（23%）、腹泻（21%）以及蛋白尿（10%），但是也有两例治疗相关性致死性出血事件。
凡德他尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以有效地抑制 VEGFR-2、VEGFR-3 和 EGFR。在 2011 年，Natale 教授等开展了一项随机 III 期临床试验，对比凡德他尼和厄洛替尼在 1240 名接受过多线治疗的非小细胞肺癌患者中的效果。显而易见的是，大约三分之一入组的患者接受过 2 种或 3 种方案的化疗治疗（表 4）。
表 4.VEGF 抑制剂作为三线或四线治疗
研究 (时间)
试验
药物
患者
3/4度毒性反应（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Leighl et al. (2010)
Phase II
Aflibercept
98
Hypertension (23) Dyspnea (21) Proteinuria (10)
2
2.7 months
6.2 months
Natale et al. (2011)
Phase III
Vandetanib
216?
Diarrhea (5)
12
NR
6 months
Lee et al. (2012)
Phase III
Vandetanib
503
Diarrhea (5.3) Rash/dermatitis (5.5)
3
3.2 months
5.6 months
Blumenschein et al. (2009)
Phase II
Sorafenib
52
Hand–foot skin reaction (10) Hypertension (4)
0
1.9 months
5.2 months
Adjei et al. (2007)
Phase I
Sorafenib
31
Diarrhea (9.7) Transaminase elevation (9.7)
3
19 weeks
NR
Spigel et al. (2011)
Randomized Phase II
Sorafenib
111
Diarrhea (15) Fatigue (14)
8
3.4 months
8 months
Socinski et al. (2008)
Phase II
Sunitinib
63
Asthenia (29) Pain (17) Lymphopenia (23)
11
12 weeks
23 weeks
Novello et al. (2009)
Phase II
Sunitinib
47
Asthenia (17) Hypertension (9)
2
12 weeks
37 weeks
Scagliotti et al. (2012)
Phase III
Sunitinib
473
Rash/dermatitis (17) Diarrhea (15)
11
3.6 months
两组的有效性表现出相似的客观缓解率（12%）以及疾病控制率（41% 对比 39%）。OS 分析证实了凡德他尼并不优于厄洛替尼（6.8 个月比 7.7 个月）。在药物安全性和耐受性方面，接受凡德他尼治疗的患者不良反应发生率更高，因而试验中止的比例越大（14% 比 7%）。最常见的毒性反应时皮疹、肺炎、呼吸困难、腹泻和高血压等。
Lee 教授等汇报了一个类似的试验结果，其中患者之前在 EGFR 抑制剂治疗后接受过 1 个或 2 个化疗方案的治疗，之后进行随机分组，接受试验药物或者安慰剂的治疗。试验再一次证明了，凡德他尼并不能显著改善预后。接受药物治疗的患者有腹泻、皮疹、高血压及 QT 间期延长的不良反应，因而需要进行药物减量甚至终止试验。
索拉菲尼是一种口服的血管生成以及细胞增殖的多激酶抑制剂，它的抗肿瘤效果是通过抑制 VEGFR 通路（VEGFR-2，VEGFR-3）、PDGFR-β、Raf-1、Flt-3 以及 c-kit 实现的。在一项队列研究当中，索拉菲尼在 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者中表现出活性，结果证实 10 个入组患者中的 3 名都达到了临床缓解。
在另外一项 II 期临床试验当中，57 例有着 KRAS 突变的患者接受索拉菲尼的治疗，7 例达到缓解（12%），23 例病情稳定（40%），PFS 为 6 个月。
在 2009 年，Blumenschein 教授等在 52 例非小细胞肺癌患者中测试了索拉菲尼的作用，这部分患者中大约 30% 之前接受了两种治疗。尽管并没有观察到有肿瘤缓解的情况，大约 59% 的患者都保持了 3.4 个月的病情稳定状态；中位的 PFS 是 2.6 个月，OS 是 6.7 个月。治疗的耐受性相当好，最常见的 3 度不良反应时手足皮肤反应 5 例，高血压 2 例。
只有 3 名患者因为药物相关毒性反应中止了试验。总的来说，索拉菲尼是一个耐受性较好，而且在非小细胞肺癌治疗中能发挥一定作用的单抗药物。
索拉菲尼已经被用来与 EGFR 抑制剂联合应用治疗，如吉非替尼以及厄洛替尼等，目的是为了通过同时抑制多种生物学通路来提高药物的疗效。在 2007 年，Adjei 教授等在一项 I 期剂量爬坡试验中测试了索拉菲尼联合吉非替尼的效果，其中 13 例（41%）的入组患者之前接受了 2 项或 3 项系统性治疗。
治疗的耐受性较好，只有少数出现 3/4 级不良反应的病理，主要是皮肤毒性 4 例，腹泻 3 例，肝功能升高 5 例以及神经毒性 1 例。所有患者都进行了肿瘤缓解的评估：1 例腺癌患者在 3 项系统性治疗之后达到临床缓解，而 20 例患者表现出病情稳定，总体的 PFS 是 19 周。
在索拉菲尼与 EGFR 抑制剂（厄洛替尼）联合用药的最有意义的临床经验来自于 Spigel 教授等的研究。在这项临床试验当中，166 个患者中，65 例（42%）之前接受过两线治疗，随机分配（2:1）至厄洛替尼联合索拉菲尼组，以及厄洛替尼联合安慰剂组。
主要研究终点是客观缓解率和 PFS，而次要研究终点是疾病控制率和 OS。从研究的结果来看，主要研究终点并未达到，而两组间的 OS 是相似的。
这样的结果可能要归结于病例数较少，以及在患者特点的随机性上两组并不平衡，如性别，PS 评分和之前接受的治疗情况等等。显而易见的是，一项研究后的分析表示，对于 EGFR 野生型的患者而言，试验组的有效性明显高于对照组，这可能使由于索拉菲尼可以干扰多条生物学通路，因此可以阻断肿瘤生长。
采用厄洛替尼 / 索拉菲尼联合治疗组的患者出现的严重不良反应更多，主要是腹泻和高血压，导致更多的实验组的患者试验中止。
与索拉菲尼类似的一种药物是苹果酸舒尼替尼，这是一种口服的选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有着抗血管生成及抗肿瘤的特性。舒尼替尼可以抑制 VEGFR-1，-2，-3、PDGFR-α以及其他几种相关的酪氨酸激酶，并且已经在肾细胞癌以及胃肠道间质瘤当中充分地验证了他的可行性及有效性。
在 2008 年，Scocinski 教授等在 60 例非小细胞肺癌患者中验证了索拉菲尼的作用，这部分患者是在之前包括 EGFR 抑制剂在内的一项或两项系统性靶向治疗中失败的患者。
在这项 II 期临床试验当中大多数的患者都是 PS 评分 0-1 分（60%）以及腺癌（64%）。接受 50mg/ 天，6 周周期的索拉菲尼的患者，与先连续进行 4 周治疗，之后 2 周不治疗的患者进行对比。7 例患者（11%）评效缓解，18 例（29%）疾病稳定至少 8 周。最常见的是 3/4 度的非血液性不良反应，包括乏力、疼痛、呼吸困难以及恶心 / 呕吐等。
很显然，共有 4 例严重不良反应或者致死性出血事件的发生，从而中止了试验。同时，最常见的不良反应就是淋巴细胞减少以及血小板减少。15 例患者需要暂时性停药，14 例进行了减量而 17 例永久地中止了治疗。作者总结道，尽管舒尼替尼可能对于难治性非小细胞肺癌有效，仍然需要降低药物剂量来增加可耐受性。
为了确认这种假设，Novello 教授等进行了一项研究，这项研究中的患者情况与 Socinski 教授等的研究类似，这些患者在每日方案中接受较低的剂量（37.5mg/ 天）。只有 14 例患者汇报了治疗中止以及剂量调整（30%）。最常见的 3/4 度治疗相关不良事件是乏力 8 例，以及高血压 4 例。
共有 1 例患者临床缓解，11 例疾病稳定，中位 PFS 为 2.7 个月，OS 为 8.6 个月。作者总结道，舒尼替尼在这种剂量的使用下是可耐受的，而且可以获得有效的结果。
近期，Scagliotti 教授等汇报了一项 III 期前瞻性临床试验的最终结果，其中患者都是之前接受过 1 到 2 项化疗或者靶向治疗的方案治疗，之后进行随机，一组进行厄洛替尼联合舒尼替尼，另外一组为厄洛替尼联合安慰剂。患者按照吸烟史、既往贝伐单抗的治疗情况以及采用免疫组化或者 FISH 来确定的 EGFR 基因突变状态进行的随机分组。
共有 960 名患者入组，其中每组的大约 30% 都在之前接受过 2 到 3 个化疗或者靶向治疗方案。在药物联合组的不良反应更多，主要是乏力和呕吐。实验组获得了显著增加的总体客观缓解率（11% 比 7%），以及更长的 PFS，但是并没有改善 OS。最终，预后因素的森林图分析并没有发现某个特殊的亚组更能在这种药物联合治疗下获益。
总结
在升级治疗当中，VEGFR 抑制剂可能并不像想象中的那样可以与解救治疗一样有效，无论是采用单抗的形式或者与其他靶向药物连用不仅如此，这些类型的治疗也增加了不良反应，即使他们仅仅在少部分的患者中出现，不过一样有着出现严重不良事件的风险。
3. 多靶点抑制剂
贝沙罗汀是一种合成的选择性维甲酸受体调节剂，可以调节许多细胞内的过程，包括凋亡等。在 Govindan 教授等的试验当中，之前采用至少两种系统性治疗（包括含铂方案以及紫杉烷），以及 PS 评分为 0-2 分的患者接受了口服的贝沙罗汀联合左旋甲状素以及一种降脂药的治疗。共 146 名患者可以用于评估有效性和安全性（表 5）
表 5. 多靶点治疗作为三线或四线治疗
研究 (时间)
试验
药物
患者
3/4度毒性反应（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Govindan et al. (2006)
Phase II
Bexarotene
146
Hypertriglyceridemia (23) Dyspnea (16) Fatigue (10)
1
2
5
Oh et al. (2008)
Phase II
Enzastaurin
55
Fatigue (2) Ataxia (2) Pulmonary embolism (2)
0
1.8
8.4
Greco et al. (2008)
Phase II
Mapatumumab
32
Back pain (9) Anemia (6) Dyspnea (6)
0
1.2
NR
Kwak et al. (2010)
Phase II
Crizotinib
82
Transaminase elevation (11) Lymphopenia (2) Hypophosphatemia (1)
57
6.4
NR
Ramalingam et al. (2013)
Phase II
Everolimus?
28
Neutropenia (14) Anemia (11) Hyperglycemia (14)
7
4.4
这项实验性的治疗获得了较为一般的治疗效果，客观缓解率仅为 1%，中位 PFS 和 OS 分别为 2 个月和 5 个月。作者把这个结果归结于，大约 14% 的患者由于快速恶化的身体状况而从研究中出组，因此治疗是受限的。在安全性方面，最常见的 3/4 度不良反应时高甘油三酯血症（23%）、呼吸困难（16%）以及乏力（10%）。
他表示，尽管我们并不知道是否是贝沙罗汀导致的皮肤反应，毕竟皮肤反应也有可能与降脂药的调整有关系，呼吸困难以及乏力的不良反应也很可能使由肺癌本身导致的，而不是贝沙罗汀。
在 2008 年，Oh 教授等采用 enzastaurin 作为一种二线或者三线的治疗，在 55 例入组非小细胞肺癌 42% 的患者中进行了试验。这种药物的生物学活性是通过丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂来实现的，可诱导细胞凋亡以及抑制血管生成。
Enzastaurin 是一种口服药物，有着很好的依从性，只有少数患者出现了 3 度的毒性反应，如乏力、共济失调、肺栓塞以及贫血等。然而有效性也很一般，没有发现临床缓解的患者，PFS 只有 1.8 个月，尽管 OS 有着 8.4 个月。
总结
多靶点抑制剂在非小细胞肺癌的升级治疗中似乎效果不佳，而且有着较严重的不良反应。
4. 其他治疗
Mapatumumab 是一种重组的，针对 TRAIL-R1 靶点的高亲和人 IgG 单抗，TRAIL-R1 是一种广泛高表达在实体瘤当中的蛋白，其中就包括肺癌。通过结合 TRAIL-R1 膜蛋白，这种抗体可以降低细胞的活性，诱导细胞死亡。在 2008 年，Greco 教授等在 32 例接受多线治疗的非小细胞肺癌患者中测试了这种药物的有效性。
平均而言，患者接受了两个周期的实验性药物治疗。没有因为副作用而导致试验中止的病理。最严重的非出血性不良反应就是腹泻、肺炎、脱水以及胸腔积液等等。3/4 度的淋巴细胞减少出现在 7 例患者中（22%）。目前并不清楚 mapatumumab 是如何减少淋巴细胞数的，但是这种现象在患者中经常出现，虽然并不增加感染的风险。
试验药物诱导了 9 例患者病情稳定（29%），中位 PFS 为 1.2 个月。
Kwak 教授等汇报了药物治疗的有效性和耐受性，并且探索了克唑替尼的抗肿瘤活性，这是一种口服的 ATP 竞争性选择性 ALK 基因和 MET 基因酪氨酸激酶抑制剂。EML4-ALK 是一种重排的融合基因，可以编码一种有激酶活性的胞浆嵌合蛋白，在非小细胞肺癌中的发生率大约为 2-7%，多见于腺癌、年轻、不吸烟的患者。
通过对 1500 例患者进行 ALK 基因重排的 FISH 筛查，发现 82 例明确存在这种基因特征。在这项研究当中，克唑替尼诱导了 47 名患者的客观缓解（57%），27 名患者病情稳定（33%），总体疾病控制率大约 90%，6 个月的 PFS 为 72%。这项研究的中位 OS 还尚未达到。总体来说，这个药物的耐受性较好，最常见的 3/4 度不良反应时肝功能升高，发生在 11% 的患者中。
近期，Ramalingam 教授等测试了多西他赛联合依维莫司作为二线及三线进展期非小细胞肺癌治疗的效果，依维莫司是一种 mTOR 抑制剂。在入组的 28 例患者中，12 例（43%）之前接受过两线化疗。总体来看，2 例患者临床缓解（7%），15 例病情稳定（54%），总体的疾病控制率为 61%。中位 PFS 和 OS 分别为 4.4 个月和 9.2 个月。
3/4 度不良反应较少，但是也包括中性粒细胞减少，高甘油三酯血症以及贫血等。作者总结道，高表达 pAKT 可能是预测依维莫司药物有效性的一个关键分子标志物。
总结
其他的进展期非小细胞肺癌的靶向治疗并不十分有效，除了克唑替尼，克唑替尼可能使存在 EML4-ALK 基因重排的患者发生显著的临床缓解。
二．免疫治疗
1. 疫苗
Belagenpumatucel-L 是一个细胞疫苗，是由 4 种敲减了 TGF-β的非小细胞肺癌细胞系所构建的。在 2006 年，Nemunaitis 教授等汇报了一个采用这种疫苗的治疗经验，其中患者都是 II-IV 期的非小细胞肺癌患者。当然，75 个入组病例中的 19 例都接受了至少 3 线化疗。实验性治疗的结果发现客观缓解率为 15%，而这个治疗目前已经进入 III 期临床试验，我们很期待最终的结果。
2. 抗 PD-1 药物
在一项 I 期临床试验当中，nivolumab 是一种全长人 IgG4 PD-1 免疫节点调节剂，在接受多线治疗的非小细胞肺癌患者中的治疗获得了可观的效果，在鳞癌和非鳞癌的非小细胞肺癌患者中的中位 OS 分别为 9.5 个月以及 14.5 个月。在这些结果的基础上，几项测试不同方案药物效果的临床试验目前都正在进行当中。
MK-3475 是一种人体 IgG4 单克隆抗体，它可以结合 PD-1，在一些接受过系统治疗的非小细胞肺癌患者中开始了 10mg/kg 每三周一次的方案治疗。在 38 例患者的中期分析当中，客观缓解率为 21%，最大的效果发生在治疗第 9 周的评效时。
3. 抗 PD-L1 药物
BMS0936559 以及 MPDL3280A 是两种抗 PD-L1 治疗药物，可以通过与 PD-1 配体的结合来阻断 PD-1 通路。两种药物都在 I 期临床试验当中结果都尚可，因此用来评估药物缓解率的 II 期临床试验目前正在进行当中。这种免疫治疗药物最常见的副反应包括胃肠道反应等，发生率大概 40-60%，包括 3-20% 出现 3/4 度不良反应的患者。
4.ROS1、RET 以及 FGFR1 治疗
与 ALK 基因相似，ROS1 以及 RET 的染色体基因重排也称为了一种新的治疗靶点，ROS1 以及 RET 的重排概率相似，都在 1-2%。
4.1.ROS1
有着 ROS1 重排的患者一般为年龄较轻、无吸烟史、亚裔人以及进展期病期等。腺癌是最主要的组织类型。非小细胞肺癌的 ROS1 重排最早是在 2007 年发现的：作者鉴定出 ROS1 重排的方式为 SLC34A2 以及 ROS1 的重排。ROS1 的重排可能是一种可能的驱动基因形式，目前认为可以促进信号传导，调节 SHP-1 及 SHP-2 的上调以及 PI3K 的激活。
近期的体外实验发现，克唑替尼也有抑制 ROS1 活性以及下游信号的作用。试验在 20 例 FISH 证实的 ROS1 阳性的非小细胞肺癌患者中进行，明确地证实了药物的活性，客观缓解率达 50%，包括 1 例完全缓解以及 9 例部分缓解。
RET
RET 原癌基因是在 1985 年发现的，它由 3 个结构域构成：一个细胞外结构域，一个跨膜结构域以及一个细胞内酪氨酸激酶。RET 的激活需要多蛋白复合物的形成来进行。在 1990 年，Grieco 教授等汇报了在乳头状甲状腺癌中包含 RET 的染色体重排现象，而这在大约 5-40% 的乳头状甲状腺癌中都可发现。
而近期在非小细胞肺癌当中也发现了包含有 RET 基因的重排现象，RET 的重排与 EGFR、KRAS、ALK、HER2 以及 BRAF 基因突变状态一般是互相排斥的，提示 RET 融合可能是非小细胞肺癌独立的促癌基因。
临床前体外实验中的动物模型证实了 RET 重排是可以转化而来的。目前为止，在非小细胞肺癌中 4 种不同的 RET 融合伴侣都得到了证实，最常见的是 KIF5B。有着 RET 阳性的腺癌患者大多数是不吸烟、年轻患者，男女性别间差异并不大。
不仅如此，有着 RET 阳性的腺癌患者的肿瘤更小，分化更差。有趣的是，36% 的 RET 阳性的腺癌患者有着大约 10% 的印戒细胞。近期的证据支持凡德他尼以及 cabozantinib 等药物有着抗 RET 活性。
4.2.FGFR1
FGFR 酪氨酸激酶家族是由 4 种激酶（FGFR1-4）所组成的，在肿瘤细胞的生长、存活以及耐药过程中扮演着关键的角色。FGFR1 的扩增驱动下游 MAPK 通路的激活。FGFR 抑制剂的治疗在 FGFR1 扩增的细胞系中表现出下游的抑制以及凋亡的激活，以及在异种体外移植模型当中体现出抗肿瘤活性，有力地支持了采用 FGFR1 扩增作为一种肺鳞癌靶向治疗手段的前景。
总的来说，很有可能在不远的未来，病理报告不仅仅会提供肺癌的组织类型，也会提供一系列分子标志物，使得临床医生对患者进行分组，可以预测患者的预后，并且选择最有效的靶向治疗方式。
讨论和总结
近期非小细胞肺癌的革命性治疗大大提高了患者的生存以及生活质量，使得患者更有信心，以及有着更好的身体状况来接受进一步的治疗。但在这种情况下，获得疾病控制以及缓解的治疗仍然很悠闲，而且 Massrelli 教授等报告说，治疗的客观缓解率会随着逐线的治疗而显著的效果。
与此类似的是，三线的 EGFR 抑制剂的治疗也在非选择性的非小细胞肺癌患者中表现出效果的受限。肿瘤生物学的快速进展，在之前多种治疗之下患者身体情况的不断恶化都使得患者逐渐丧失了接受进一步治疗的信心和愿望，这可能是导致治疗相关死亡随着升级治疗不断增加的原因。所有这些因素在进行升级治疗的时候都应当考虑到。
在临床实践当中，首次采用 EGFR 抑制剂的靶向治疗是最好的治疗选择。局部控制率可以作为最好的预测生存的方式，尽管在没有阳性预测因子进行患者选择的情况下，这种靶向治疗仅仅只能获得统计学上的生存获益。在这方面，最有意义的就是通过影像学动态观察患者的病变情况，力争在早期就发现耐药的情况，从而尽快终止治疗，以避免出现不必要的不良反应。
在有 EGFR 突变激活的患者中，如果已经采用 EGFR 抑制剂进行了很长时间的治疗，那么在出现 T790M 突变从而导致耐药时，选择阿尔法替尼也是一种不错的治疗选择，因为这种靶向药物可以通过抑制肿瘤系统通过这种旁路进行生长的能力。
在另一方面，对于已经接受过 EGFR 抑制剂或者联合阿尔法替尼治疗的患者而言，理论上讲使用一种非交叉耐药的化疗药物单药治疗是一种不错的选择。这种治疗策略同时考虑了治疗的缓解程度以及患者在此时的临床身体情况，因为 Di Maio 的荟萃分析发现多种化疗药连用虽然提高了患者的 PFS，但是并没有提高 OS，同时导致了很高比例的不良反应。
最终发现，在经济方面，Chouaid 教授等报告了患者接受化疗或者 EGFR 抑制剂的花费。
考虑到所有肿瘤治疗药物以及支持治疗、住院费用等，在化疗组以及 EGFR 抑制剂治疗组之间并没有发现显著的差异。作者将此结果归因于使用化疗的患者可能也会因为住院的费用而导致总费用增加。
在一项近期 Cromwell 教授等发表的投入产出比分析研究当中，使用厄洛替尼增加的产出比相对于支持治疗更高，这说明接受三线厄洛替尼的治疗相对于只接受最佳支持治疗而言，从延长生存以及降低费用方面更有价值。
总的来说，进展期非小细胞肺癌进行三线或四线治疗的适应症在不断地增加。因此多学科综合治疗对于患者是十分重要的，需要根据患者的身体状况来评估是否他需要仅仅接受最佳支持治疗，还是联用抗肿瘤药物治疗。在过去的 12 个月中，接受三线化疗患者的比例不断增加。
在一项由 Girard 教授等研究当中，127 例之前接受过两线化疗的 IV 期非小细胞肺癌患者开始接受三线的治疗，主要是单药化疗，比如多西他赛、吉西他滨或者培美曲塞等等。
在这项研究当中，患者是根据 ECOG PS 评分进行选择的，只有 0/1 分的患者可以入组：大约 73% 的患者接受了 90% 预期剂量的治疗，毒性反应基本可耐受。作者总结道没有胸外转移的患者获得了相当好的预后。
Scartozzi 教授等分析了预后因素和治疗结局之前的预测因素，认为三线治疗的结局可能受到临床二线治疗效果的影响，而不是其他的临床特征，如治疗类型、性别、年龄以及组织类型等等。
未来展望
目前为止，在临床治疗之外我们可以用的治疗选择仍然很少，特别是之前从未用于临床的那些化疗药或者靶向治疗药等等。尽管生物学分析可以用来鉴别患者是否可以存在靶向治疗的靶点，也应当采用影像学来动态的监测患者的复发以及解救治疗开始的时机，来避免长期使用靶向治疗带来的不良反应。
目前 III 期临床试验仍然在不断地进行，来测试在合理选择的患者当中这些药物的效果。
