ASCO2014：MET抑制剂临床研发进展

 克隆于 1984 年的 MET 受体编码基因 c-MET 是一个新的不同于已知癌基因 RAS 家族的转化基因。1991 年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（SF）为 MET 配体。MET 是目前唯一已知的 HGF 受体。HGF/SF 与 MET 在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致 MET 的自身磷酸化。

招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白 2（GRB2）、GRB2 相关结合蛋白 1（GAB1）、磷脂酶 C（PLC）和 SRC。GAB1 一旦激活便会为下游蛋白（SHP2、PI3K 等）形成结合位点。通过 RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。

图 1 MET 受体信号转导

HGF/SF 及 MET 通路在癌症中的作用

癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的 MET 信号。受体非依赖机制可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。现已报道许多原发及转移的肿瘤中出现 MET 基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。

多项临床试验发现，MET 异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为 MET 和 HGF 过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。

c-MET 首次发现于人骨肉瘤细胞系，研究人员还在癌细胞中检测到 c-MET 原癌基因酪氨酸激酶域与上游易位启动子域（TPR）的染色体重排。这种易位可导致 MET 激活并使其避免正常的下调机制。研究人员还在胃癌前期病变和邻近的正常黏膜中发现 TPR-MET 易位。

c-MET 基因位于人类 7 号染色体长臂（7q31），基因大小约为 120 kb，包括 21 个外显子和 20 个内含子。遗传的乳头状肾细胞癌是第一个 MET 基因错义突变癌症综合症。研究发现遗传的乳头状肾细胞癌（HPRC）患者乳头状肿瘤组织中出现 MET 等位基因突变，且该突变与肿瘤的发病机理相关。

乳头状肾细胞癌、卵巢癌、儿童肝细胞癌中已发现酪氨酸激酶域的激活突变；细胞原发性胃癌、肺癌和乳腺癌细胞中已发现近膜区突变。一般来说，这些突变非常罕见，通常仅发生于 5% 或更少的肿瘤组织中。

HGF 激发肿瘤细胞间相互作用、基质粘附、细胞迁移、侵袭和血管生成。HGF 在人全身各处都有表达，并于原发肿瘤的反应性基质中过表达，其可通过旁分泌正反馈回路来促进肿瘤细胞扩散。在胶质瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位的肿瘤中都检测到 HGF-Met 自分泌回路。这些反馈回路通常与肿瘤进展和不良预后相关。

在 MET 及其他受体通路（如 TGF-β和 EGFR）间几类信号的协同或相互作用被认为是下游信号转导及治疗耐受产生的主要机制。

MET 抑制剂在肿瘤治疗中的应用

近期临床应用的 MET 抑制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。单克隆抗体主要靶向 HGF 受体 MET，较少的靶向于循环配体 HGF。大多数激酶抑制剂靶向多个激酶，只有一小部分选择性抑制 MET 激酶。

表 1 临床研究中的 MET 抑制剂

抗 -HGF 单克隆抗体

Ficlatuzumab

Ficlatuzumab（AV-299）为人源化 IgG1 抗体，以较高的亲和性与 HGF 配体结合并特异性抑制 HGF/MET 活化。临床前模型显示，该药物具有较强的抗肿瘤活性，并以剂量依赖方式降低肿瘤的生长且显著减少肿瘤裂解物中 c-Met 和 AKT 磷酸化水平。

I 期临床试验数据显示，Ficlatuzumab 与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂埃罗替尼和吉非替尼联用具有良好的耐受性，并给出 II 期建议剂量：每 2 周 20 mg/kg。Ficlatuzumab 单药治疗最常见的毒性为疲劳、外周性水肿、头痛、腹泻；联合治疗的主要副作用为皮疹和腹泻。

2012 年的欧洲社会医学肿瘤会议（ESMO）中展示出一项探索性随机化 II 期临床研究结果，该研究对 ficlatuzumab 联合吉非替尼与吉非替尼单药用于未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者治疗效果进行了对比评价。该项研究并未达到其主要终点（总体响应率）。

然而，ficlatuzumab 联合吉非替尼似乎提高了低 MET 表达子集患者中位无进展生存期（PFS），并延长高基质 HGF 和其他生物标志物子集患者总生存期（OS）。

Rilotumumab

Rilotumumab（AMG102）是一种全人源化 HGF/SF 单克隆抗体免疫球蛋白 G2。一项 40 例难治性晚期实体瘤患者的 I 期临床研究显示 AMG102 具有良好的耐受性。临床生物标志物数据显示，血浆 HGF/SF 浓度以剂量和时间依赖的方式升高，而 c-Met 水平的提高似乎不存在剂量或治疗时间依赖性。MET 在大多数患者肿瘤样本中表达。

几个 II 期临床试验对 rilotumumab 与其他化疗方案及靶向药物联合用于多个肿瘤类型治疗进行评估。其中一项 II 期临床研究对表阿霉素、顺铂、卡培他滨（ECX）加 rilotumumab 治疗的 MET 高表达局部晚期或转移性胃癌或食管癌患者 MET 通路生物标志物、总生存期和无进展生存期进行评估。研究发现高 MET 表达与 ECX 治疗患者不良预后相关。

Rilotumumab 联合化疗治疗最常见的不良反应包括外周水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、深静脉血栓形成。

TAK701

TAK701（HuL 2G7）是人源 IgG1 单克隆 HGF 抗体。临床前数据显示，吉西他滨联合 TAK701 治疗可显著改善 EGRF 突变 NSCLC 患者 HGF 引起的 TKI 耐药，并在体内抑制肿瘤的生长。I 期临床试验显示 TAK701 具有良好的耐受性。TAK701 没有剂量限制性毒性（DLT），因此还没有最大耐受剂量（MTD）相关研究。

最常见的不良反应包括咳嗽、腹痛、便秘、疲劳、胃肠道肠梗阻、胸腔积液、尿路感染、呼吸困难。该化合物的未来研发计划尚不清楚。

抗 MET 受体抗体

Onartuzumab

Onartuzumab （OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大肠杆菌衍生物，人源化抗 MET 单克隆抗体。传统的二价抗体可通过激活（而不是抑制）MET 信号诱导 MET 二聚化作用。相比之下，onartuzumab 则抑制 HGF /SF 结合而非诱导 MET 二聚化作用。onartuzumab 单药或联合贝伐单抗用于晚期实体瘤患者治疗的 I 期临床研究显示出了良好的耐受性。

最常见的不良反应包括疲劳、外周水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低白蛋白血症、天冬氨酸转氨酶（AST）升高。最大耐受剂量未见研究。25%-75% 的 NSCLC 患者发生 MET 超表达，且 MET 超表达与患者不良预后相关。

II 期临床研究中， NSCLC 癌患者随机接受 onartuzumab 联合埃罗替尼治疗或埃罗替尼单药治疗，研究结果显示，MET 蛋白表达的增加与 onartuzumab 联合埃罗替尼治疗患者无进展生存期和总生存期的延长相关。一个正在进行的多中心、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究对 onartuzumab 联合埃罗替尼用于不可治愈的 MET 阳性 NSCLC 患者治疗的有效性和安全性进行评估。

病人被随机分配接受 onartuzumab 联合埃罗替尼或安慰剂联合埃罗替尼治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。该项研究已经完成，期待结果的公布。

受体酪氨酸及酶抑制剂（TKI）

Tivantinib

Tivantinib（ARQ197）是一个口服生物相容性的 MET 抑制剂，阻断 MET 受体，使其构象失活并阻断下游信号转导。体外研究表明，Tivantinib 可诱发与长春新碱类似的肿瘤细胞 G(2)- M 细胞周期阻滞。一项名为 COMPARE 的分析研究旨在找出 Tivantinib 作用于癌症细胞系的其它靶点。Tivantinib 处理的细胞表现出长春新碱类似的典型微管破坏和抑制微管聚集作用。

一项 I 期 Tivantinib 药效学研究结果显示了总 MET 和磷酸化 MET 水平的降低。一项 II 期临床试验对 tivantinib 联合埃罗替尼用于 NSCLC 患者 2，3 线治疗效果进行了评估，主要终点为无进展生存期，联合治疗组与安慰剂组未见统计学差异。然而，预先计划的探索性生存分析显示，埃罗替尼联合 tivantinib 可使非鳞状及 EGFR 野生型 NSCLC 患者生存获益。

有趣的是，KRAS 突变患者无进展生存期和总生存期可显著获益，而埃罗替尼联合安慰剂治疗组 KRAS 突变患者预后较差。基于这些结果进行的 III 期随机临床研究已经启动，旨在比较埃罗替尼联合 tivantinib 及埃罗替尼联合加安慰剂治疗对非鳞状 NSCLC 患者的疗效。

初步数据发表于 2013 年 9 月欧洲癌症大会（ESMO），数据显示该实验未达到其延长总生存期的主要终点，但研究人员正在进行一项分子学亚组分析，以确定 MET 过表现患者的临床获益。Tivantinib 治疗患者耐受性良好。最常见的不良反应包括是轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

Cabozantinib

Cabozantinib（XL184）是靶向 MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3 和 RET 的多激酶抑制剂。已经过多个 I 期及 II 期临床试验评估。剂量限制性毒性包括手足综合征，粘膜炎和谷草转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和脂肪酶过高。

在一项 330 例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的 III 期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，Cabozantinib 显著延长了患者无进展生存期。这一试验的入组患者均为入组前 14 个月内发生疾病进展的患者。研究中 219 例患者接受 cabozantinib 治疗， 111 例患者接受安慰剂治疗。随机分组之前通过年龄、之前的 TKI 治疗情况和 RET 突变状态（遗传的或偶发的）进行分层。

患者接受治疗直至出现疾病进展或难以忍受的毒性。疾病进展时，安慰剂对照组患者不可接受 cabozantinib 治疗。与对照组相比，cabozantinib 治疗显著延长了患者无进展生存期，风险比为 0.28。Cabozantinib 治疗组和对照组患者无进展生存期分别为 11.2 个月和 4.0 个月。Cabozantinib 治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组（分别为 27% 和 0%）。

Cabozantinib 相关常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79% 患者因不良反应选择降低剂量，65% 的患者选择维持剂量持。Cabozantinib 治疗组 16% 的患者因不良反应中止治疗，安慰剂组为 8%。

2012 年 11 月 29 日，美国食品药物管理局（FDA）批准 cabozantinib 用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。目前研究人员正在进行 Cabozantinib 用于去势抵抗型前列腺癌（COMET-1 和 COMET-2）、转移性肾细胞癌（METEOR）和之前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌（CELESTIAL）患者治疗的 III 期临床试验。

Foretinib

Foretinib （GSK1363089）为靶向 Met、 RON、Axl、VEGFR 的口服多激酶抑制剂。它以较高的亲和力与 MET 和 VEGFR-2 的 ATP 口袋相结合，竞争性抑制其活性。临床前研究显示，foretinib 通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制 HGF 和 VEGF 受体介导的肿瘤生长。I 期临床试验的推荐剂量为 240 mg，14 天为 1 个周期，每个周期前 5 天给药。

一项 II 期临床研究对 foretinib 用于乳头状肾细胞癌患者治疗的有效性和安全性及 MET 通路活性（胚胎或体细胞 MET 突变）进行评估。结果表明，胚胎 MET 突变的存在对患者响应具有高度预测性（10 例患者中 5 例存在胚系 MET 基因突变 vs 57 例患者中有 5 例患者不存在胚系 MET 基因突变 )。Foretinib 相关的最常见不良事件为疲劳、高血压、胃肠道毒性以及非致死性肺栓塞。

Golvatinib

Golvatinib（E7050）是 MET 受体 ATP 竞争性抑制剂，能强有力地、选择性地抑制 MET 自身磷酸化和 VEGF 诱导的 VEGFR 磷酸化。在 EGFR 突变的肺癌细胞系体外研究中，golvatinib 可阻断 MET/Gab1/PI3K /Akt 通路，golvatinib 联合吉非替尼会显著抑制肿瘤细胞的增长。

之后的一项 I 期临床研究对最大耐受剂量、安全性、药动学参数、药效学、对晚期实体瘤患者初期活性和器官功能进行了评估。研究报道的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降及 ALT、AST 升高。最大耐受剂量为每天 400 mg。Golvatinib 联合包括索拉菲尼和 E7080 在内的其他靶向药物用于晚期恶性肿瘤治疗的研究正在进行。

结论

分子学和细胞生物学的快速发展在癌症患者管理方面发挥重要作用。抑制肿瘤生存和转移相关特定分子的分子靶向药物可导致显著的肿瘤收缩并改善特定肿瘤患者生存。

多项研究结果显示，MET 和 / 或 HGF 高表达于肿瘤患者较差的预后及治疗抵抗相关，且 MET 抑制剂在抗癌药物开发中发挥重要作用。虽然在早期的临床试验中 MET 抑制剂联合其他靶向疗法取得了可喜的成果，但仍需进行更多的临床试验来验证其作为单药用于用于癌症患者治疗的临床效果。

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编辑： 艳薇