辅助内分泌疗法，包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂（AI），用于激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者早期治疗可显著改善患者无病生存率和总生存率。最近的数据支持对 HR- 阳性的乳腺癌患者进行他莫昔芬治疗 10 年。
此外，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议使用 AI 作为绝经后 HR- 阳性乳腺癌辅助内分泌疗法。辅助内分泌治疗 5-10 年目前已成为绝大多数 I-III 期 HR- 阳性乳腺癌患者标准疗法。然而，尽管这一疗法可为患者带来明确的临床获益，但其治疗依从性和持久性较差。
辅助内分泌疗法副作用
最初的他莫昔芬和芳香化酶抑制剂大型随机临床试验并未报道受试患者的较高治疗终止率。几项内分泌疗法应用相关研究，包括保险公司记录咨询，以学术、社区为基础的观察性研究，揭示了该疗法的较高中止率。口服药物的非依从性，包括药物毒性、成本、患者年龄、较差的医患沟通、多种并发症、对药物和疾病复发的恐惧，均可作为较高中止率的相关因素。
不可耐受的副作用已被认为是乳腺癌辅助内分泌治疗持久性差的主要原因。增加医生和患者对于这些药物副作用及其管理选择意识可能会改善这一重要抗癌疗法的依从性和持久性。密歇根大学医学院的 N. Lynn Henry 博士对此进行了阐述，并将内容展示于 ASCO 2014 Educational Book 乳腺癌部分。
他莫昔芬
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，连续治疗 5 年可使乳腺癌复发风险降低 41%，死亡率降低 34%。但仍存在许多令人困扰的副作用和罕见但严重的毒性。患者最常见的围绝经期综合征包括热潮红和妇科并发症，可对生活质量造成严重的负面影响。罕见但严重的毒性包括增加子宫内膜癌和血栓栓塞（VTE）风险。
肥胖和先前的雌激素替代疗法与他莫昔芬治疗子宫内膜癌风险增加有关，治疗周期越长则风险越高。ATLAS 临床研究中，接受 5-14 年他莫昔芬治疗的患者子宫内膜癌风险增加至 3.1%，安慰剂治疗组为 1.6%。吸烟或有静脉血栓栓塞个人及家族史或凝血因子 V 莱顿突变患者静脉血栓栓塞风险增加。ATLAS 临床研究显示，肺栓塞相对风险为 1.87。
芳香化酶抑制剂
目前临床常规第三代 AIs 有三种，阿那曲唑、依西美坦及来曲唑。AIs 阻断芳香化酶，这种酶负责将绝经后患者体内雄激素转化为雌激素，其阻断可导致雌激素循环浓度明显降低。雌激素的缺失被认为是芳香化酶抑制剂毒性产生的一个主要原因。罕见但严重的芳香化酶抑制剂治疗风险包括骨密度降低及骨折风险增加。
AIs 较为常见的毒性包括 AI- 相关的肌肉骨骼症状（AIMSS）如关节痛、肌痛、肌腱炎、腕管综合症、阴道干涩和性欲减退、热潮红。有趣的是，尽管所有 AIs 有相同的作用机制和副作用，但接受不同 AIs 治疗的患者表现出的副作用不尽相同。与他莫昔芬一样，这些副作用影响患者生活质量并导致治疗终止。
患者会从副作用中获益么？
大型随机临床试验显示辅助内分泌治疗改善乳腺癌患者预后。然而，很难确定个体患者受益于特定的治疗。因为这些副作用可能与雌激素产生的抑制或雌激素受体阻滞程度有关，有些人质疑是否这些副作用代表着患者从内分泌治疗中获益。大量的非计划性回顾分析对这一问题进行了研究。
表 1 内分泌治疗毒性与乳腺癌患者预后之间的联系
大多数的分析对临床症状及总体内分泌治疗之间的联系进行评估，而非它莫西芬或特定的 AIs。大多数但并非所有的分析已经确定肌肉骨骼毒性和患者无病生存及总生存期改善相关。一项研究还对血管舒缩性症状的产生和乳腺癌患者预后改善之间的联系进行了阐述。
但这些研究也有一定的局限性，很难决定如何将这些发现融入到患者日常护理。重要的是，大型随机临床试验收集的是临床医师所报道的不良事件而非患者自述，现已证明这将导致一些症状的漏报。此外，肌肉骨骼症状在研究中没有一致的定义。最后，标准化的数据收集方式并未用于大多数试验。这些限制对数据分析产生直接影响。
大多数研究不包括患者症状的基线分析或基线症状分析，致使研究人员难以对患者之前症状作出解释。目前，临床医生无法使用这些结果来指导个体患者治疗决策。如果患者未出现副反应症状则说明她们没有从中获益么？那么需要更换药物治疗么？若患者副作用自发消失，是否意味着她将不再治疗获益呢？
毒性产生预测因素
除了能够预测个体患者药物治疗获益情况，还可用于预测患者可能出现的副作用。这些信息可帮助临床医生指导治疗决策，使得患者和临床医生对毒性管理更有前瞻性，改善治疗的依从性和持久性。
研究人员进行了大量的回顾性分析以进行毒性发展的预测，尤其是对 AIs。ATAC 研究显示， 先前的化疗和雌激素替代疗法与 AI 相关的肌肉骨骼症状风险增加有关。同样，哥伦比亚大学研究人员进行的横断面研究显示，关节疼痛与僵硬的产生与之前的以紫杉类药物为基础的化疗相关，并与先前的他莫昔芬治疗呈负相关。副反应症状与身体质量指数之间的联系仍不确定。
两项回顾性分析显示，除了临床和人口统计因素，AI 治疗开始及早期治疗中止时间与副反应症状的产生也存在联系。最近，依西美坦和曲唑药物基因组学研究发现较差的睡眠质量差、疲惫、健忘与 AI 疗法非持久性相关。此外，AI 治疗开始前患者报告的症状越多，其早期由于毒性中止 AI 疗法的可能性越大。
尽管临床、人口统计学和患者报道的相关因素与毒性引起的 AI 治疗非持久性相关，仍然很难确定哪些患者会出现治疗难以耐受。未来的研究应该关注这些高危人群，以采取干预措施预防或减减缓副作用的产生。进而增加 AI 治疗依从性和持久性，带来乳腺癌幸存者生活质量及预后结果的改善。
毒性的管理
如上所述，乳腺癌内分泌治疗与许多令人烦扰的副作用相关，其中大部分副作用是可以治疗的。对于大多数常见毒性，如热潮红、关节痛，治疗策略概括如下。
热潮红
他莫昔芬和 AIs 引起的血管舒缩性症状是较常见的副作用，可对生活质量产生负面影响。尽管在绝经期雌激素的减弱似乎对热潮红的产生发挥作用，目前对热潮红的神经内分泌机制潜在发展仍缺乏明确定义。北美更年期学会建议改变生活方式，如避免接触发热体保持体温微凉，作为轻微热潮红的一线治疗。而对于重度血管舒缩性症状通常需要额外的治疗措施。
激素疗法是有效的，但处于安全性问题，有乳腺癌发病史的患者的应用存在争议。对于那些接受 AIs 治疗的患者，补充雌激素类药物是禁忌。因此，研究人员通过大量的研究来区别非激素类药物或临床症状管理的非药物干预选择（表 2）。
最常见的药物为抑郁药，如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。抗惊厥药、降压药、天然健康品、非药物性干预措施也在研究范围内。
表 2 常见的内分泌治疗毒性管理方案
抗抑郁药
多项乳腺癌幸存者试验表明，与安慰剂相比，多种抗抑郁药（非全部）可导致热潮红症状减轻。例如，将文拉法辛剂量从 37.5 mg 提高到 150.0 mg，在 4 周内可使中位热潮红分数减小值从 37% 提高至 61%，分数比安慰剂组低 27%。类似的有利功效也出现在其他 SSRIs 和 SNRIs 安慰剂对照试验报告中，包括帕罗西汀、西酞普兰、去甲文拉法辛。
相比之下，氟西汀和舍曲林看上去效果则不明显。值得注意的是，2013 年美国食品药品管理局（FDA）批准帕罗西汀（7.5 mg）用于中度到重度热潮红的非激素疗法治疗。随着他莫昔芬和 CYP2D6 抑制剂的应用，一些其它药物也引起了研究人员的关注，包括帕罗西汀，它可能会降低它莫西芬的功效，其机制仍不清楚。
抗惊厥药
抗惊厥药也被研究用于乳腺癌患者热潮红的管理。每日 900 mg 加巴喷丁被证明比安慰剂更能有效减轻热潮红症状，治疗 12 周后热潮红评分分别降低 45% 和 29%。普瑞巴林也产生了类似的效果。在随机交叉试验中，研究人员对加巴喷丁和文拉法辛进行了比较。虽然这两种药物均将热潮红分数降低了 66%，但更多的受试者倾向于文拉法辛治疗。
降压药
氯压定是一个中枢α肾上腺素受体激动剂，可通过降低去甲肾上腺素释放发挥作用。一个包括 10 项临床试验的荟萃分析中，一半的试验报告称氯压定治疗可减轻热潮红，而其他研究未报道任何治疗获益。此外，氯压定的副作用限制其耐受性。由于这些原因，氯压定并不常用，虽然部分患者仍考虑使用。
其它
大量补充和替代疗法也被用于热潮红的临床管理。迄今为止，包括大豆植物雌激素、红三叶草、亚麻仁在内的植物雌激素安慰剂对照试验并未证实其可用于热潮红的治疗。同样没有证据显示黑升麻、维生素 E、月见草油、当归、人参可用于热潮红的治疗。一些小型研究显示，放松训练和催眠等行为干预可能有一定疗效，还需进行大型随机试验进行验证。
总体而言，在过去的十年里热潮红的有效管理已经取得了很大进展。然而，一些患者仍未从这些治疗方案中获益，还有一些治疗过程本身存在着相当大的副作用。因此，有研究正在进行，以确定据有更高的获益 / 风险比的血管舒缩症状临床管理方法。
关节痛
肌肉骨骼症状已成为 AI 疗法的治疗限制性毒性。许多研究已确定肌肉骨骼毒性是患者中止治疗最常见原因。由于标准止痛剂通常是无效的，目前大量研究正在进行以确定关节痛的有效管理方法（表 2）。
交叉治疗
一些患者的一个选择就是从一中内分泌治疗方法换成另一个。例如，患者可以从 AI 疗法换成它莫西芬疗法或另一个 AI 疗法。虽然所有的 AIs 治疗具有相同的机制和类似的副作用，有些患者因不能耐受一种 AI 副作用而中止治疗，但能耐受第二种 AI。有两项研究考虑到第一种 AI 药物治疗停用约 1 个月后第二种 AI 药物治疗开始的短暂清除期。
在 ATOLL 试验中，因肌肉骨骼毒性停止阿那曲唑治疗的患者随后接受来曲唑治疗。在 6 个月的时间点，71.5% 的患者仍接受来曲唑治疗，尽管大多数患者仍然报道具有一定程度的肌肉骨骼症状。因此对于一些患者，从一中内分泌治疗换到另一种是可行的。
药物治疗
确定新的临床症状管理选择是提高辅助 AI 治疗持续性所必须的。目前尚未有随机安慰剂对照试验对 AIMSS 治疗药物进行报告。SWOG S0927 研究了Ω-3 脂肪酸与安慰剂对照对 AIMSS 的影响；研究人员正期待该研究的结果。度洛西汀 SNRI 初步研究显示，72.0% 的受试患者疼痛程度降低了 30.0%，患者平均疼痛降低 60.9%。
关于这一治疗方法的安慰剂对照随机临床试验，SWOG S1202（NCT01598298），正在进行。联盟也正在进行一项皮下睾酮注射与安慰剂对照治疗的 AIMSS 随机安慰剂对照试验（NCT01573442）。
非药物治疗
非药物治疗方法包括针灸和运动。随机对照试验显示，与假针灸相比，针灸可以改善 AI 相关的关节痛。6 周真正的针灸可引起约 50% 的严重关节痛改善，而假针灸治疗未见改善。目前正在进行的多机构的随访研究（SWOG S1200）正在对这些结果进行确认（NCT01535066）。
最近有研究人员提出了一年的体育锻炼干预与常规治疗对照研究。激素和体育锻炼（HOPE）干预导致大约 30% 的严重疼痛改善，与常规治疗相比患者疼痛略有增加。
预防
与 AIMSS 治疗相关研究不同，一些研究的目的在于防止副反应症状发展。在 VITAL 研究中，开始接受来曲唑治疗的低血清维生素 D 浓度患者被随机分配每天接受高剂量（30000 IU）或低剂量（600 IU）维生素 D 治疗，持续治疗 6 个月。到 6 个月时，高剂量组患者肌肉骨骼毒性发生率比低剂量组显著减少，分别为 38% 和 61%。
因此，AI 治疗期间确保患者不会出现维生素 D 缺乏可能会降低 AIMSS 发病率。
结论
辅助内分泌治疗可为 HR- 阳性早期乳腺癌患者带来巨大的潜在临床获益。治疗也会产生相关副作用，包括严重但罕见的毒性以及令人困扰的副作用，影响治疗依从性和持久性。
个体化的内分泌治疗应考虑药物的疗效和耐受性，可能会改善乳腺癌幸存者的预后和生活质量。近年来在治疗响应预测因素及副作用管理有效方法选择方面的研究取得了极大进步，但仍需进行进一步的研究。
编辑： 艳薇
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