2022年度盘点I 闫敏教授：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移研究进展

导语

HER2阳性乳腺癌在疾病进程中容易发生脑转移，脑转移患者的预后和生活质量明显更差。针对HER2阳性乳腺癌脑转移治疗难题，近年来研究者展开了诸多尝试，包括大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物等都在脑转移治疗中积累了循证依据，其中不乏突破性数据涌现。同时在探索改善血脑屏障渗透性的方式、脑转移预防策略以及新药给药途径等方面进行了探索，以期进一步改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者生存。ADC Academy特邀河南省肿瘤医院闫敏教授回顾HER2阳性晚期乳腺癌脑转移研究进展，并展望新进展对系统治疗策略的影响。

道阻且长——

HER2阳性乳腺癌脑转移流行病学与预后

乳腺癌脑转移的发生率在所有癌症中排名第二，约25%-50%的HER2阳性乳腺癌会发生脑转移^[1]。脑转移预后不佳，生存期明显缩短。2022年ESMO大会发布的一项纳入914例初诊乳腺癌脑转移患者的真实世界研究（282MO）结果显示^[2]，整体人群的总生存期（OS）仅为5.9个月。2022年ESMO BC大会中真实世界研究（186P）^[3]也表明，HER2阳性转移性乳腺癌中脑转移的患病率随着治疗线数的增加而增加，且与不合并脑转移的患者相比，该人群的生存率更低。不仅如此，乳腺癌脑转移会产生高颅压、功能缺损和刺激性症状，严重影响患者的生活质量（QoL）^[4]。由此可见，目前乳腺癌脑转移仍是临床一大治疗挑战。

乳腺癌是一种全身性疾病，总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，同时合理考虑全身治疗。放疗主要包括全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2阳性患者，也可先予以全身药物治疗^[4]。2022年ESMO大会中一项研究表明颅外疾病控制与HER2阳性乳腺癌脑转移患者更好的OS获益显著相关^[5]，提示抗HER2靶向治疗有助于改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的预后。

行则将至——抗HER2药物治疗研究进展

目前而言，包括大分子单克隆抗体、TKI、ADC药物等均在乳腺癌脑转移中进行了探索，尽管研究结果不一，但均为克服乳腺癌脑转移治疗难题提示了重要方向。

大分子单克隆抗体

既往通常认为曲妥珠单抗由于分子量较大无法穿过血脑屏障，但是在HER2阳性脑转移动物模型中，可以观察到颅内曲妥珠单抗的摄取和脑转移病灶减少。可能的原因是脑转移在发生过程中血脑屏障被破坏，以及新生血管形成和血管内皮生长因子（VEGF）分泌导致的血管通透性增加^[6]。registHER试验^[7]证明，与未接受曲妥珠单抗治疗的脑转移患者（n=119）相比，接受曲妥珠单抗治疗的脑转移患者（n=258）的OS显著延长（17.5 vs 3.7个月，HR=0.25，95%CI 0.20–0.33，p<0.001）。并且曲妥珠单抗的多项回顾性研究均表明曲妥珠单抗可延长HER2阳性乳腺癌脑转移患者的OS，但由于曲妥珠单抗颅内浓度较低，因而这些OS获益被认为主要来源于曲妥珠单抗对颅外疾病的长期控制^[8]。

图1. registHER试验中脑转移患者的OS获益

II期PATRICIA研究^[9]评估了帕妥珠单抗和高剂量曲妥珠单抗（每周6mg/kg）在CNS放疗后出现脑转移进展但维持颅外疾病稳定的患者中的疗效。在分析的39例患者中，根据神经肿瘤脑转移疗效评估工作组（RANO-BM）评估，11%（95%CI 3-25%）的患者出现颅内客观缓解（ORR），中位缓解持续时间（DOR）为4.6个月，4个月时临床获益率（CBR）68%，6个月时为51%。随机、III期PHEREXA试验^[10]评估了在卡培他滨和曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的情况，这些患者在基于曲妥珠单抗的治疗期间或之后出现疾病进展，并且既往接受过紫杉烷治疗，共有53例脑转移患者入组试验。按照RECIST V1.0评估，PHEREXA未达到其主要终点（无进展生存期，PFS），同时由于研究的分层统计设计，无法说明OS延长8个月（28.1个月 vs. 36.1个月）的统计学显著性，脑转移亚组具有相同趋势。这些研究表明，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗在乳腺癌脑转移中尽管具有一定活性，但总体疗效并不理想。

图2. PATRICIA研究中脑转移患者的缓解情况

图3. PHEREXA研究中总人群和脑转移患者的生存获益

表1. 大分子单抗脑转移治疗研究^[7,9,10]

小分子TKI

拉帕替尼是一种可穿透血脑屏障的小分子TKI，但是脑转移灶中的平均拉帕替尼浓度仅为外周转移灶中的10%-20%。此外，不同患者脑转移灶中拉帕替尼浓度差异很大，取决于局部治疗和血脑屏障中一些外排转运蛋白（如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白）的活性^[8]。EGF105084试验^[11]评估了拉帕替尼单药治疗在既往接受过曲妥珠单抗和放疗的进展性脑转移患者中的疗效，按照RECIST评估，意向治疗人群（ITT）为242例，校正的ITT人群为237例，其中仅6%出现部分缓解（PR），且PFS（2.4个月）和OS（6.37个月）获益均较差。LANDSCAPE试验^[12]是一项单臂、II期试验，在既往未接受脑放疗的HER2阳性脑转移患者中评估拉帕替尼和卡培他滨联合治疗的疗效。所有入组患者均接受过基于曲妥珠单抗的治疗作为辅助治疗或在转移背景下治疗，中位随访21个月后，按照RECIST V1.0评估，在45例患者中观察到ORR为65.9%。中位至进展时间（TTP）为5.5个月，中位至CNS的时间为5.5个月。然而，该治疗的3-4级不良发生率为49%，主要表现为腹泻、手足综合征和疲乏。

图4. LANDSCAPE研究中TTP和至CNS时间

奈拉替尼是一种泛HER TKI，以不可逆的方式靶向抑制EGFR/HER1、HER2和HER4。根据II期TBCRC 022试验结果，奈拉替尼于2019年获得FDA批准的HER2阳性乳腺癌脑转移孤儿药资格^[1]。在本试验^[13]中，根据既往拉帕替尼的使用情况，在两个队列中评估了奈拉替尼+卡培他滨联合用药的疗效和安全性。在拉帕替尼初治队列（队列A，n=37）中，18例（49%）患者达到PR，7例（19%）患者达到疾病稳定（SD）≥6个周期（4.2个月），中位PFS为5.5个月，中位OS为13.3个月。当应用RANO-BM评价缓解时，该队列中9例（24%）患者达到PR。在既往接受过拉帕替尼治疗且因入组缓慢而关闭的患者队列（队列B，n=12）中，4例（33%）患者达到PR，3例（25%）患者达到SD≥6个周期（4.2个月），中位PFS为3.1个月，中位OS为15.5个月。根据RANO-BM评价，2例（17%）患者达到PR。在两组中均观察到显著毒性，报告了2级和3级不良反应事件：62%腹泻（尽管进行了预防治疗）、24%恶心、20%呕吐和26%疲乏。总体而言，奈拉替尼在CNS中表现出一定的疗效，大部分持续时间较短，且毒性不可忽略。

图5. TBCRC 022研究中脑转移患者的主要疗效数据

在III期NALA试验^[14]中比较了奈拉替尼+卡培他滨（n=307）与拉帕替尼+卡培他滨（n=314）的疗效和安全性，按照RECIST V1.1评估，奈拉替尼组在PFS方面更优（HR=0.76，p=0.0059），也表现出一定颅内活性，奈拉替尼组需要干预症状性CNS转移的患者较少(22.8% vs 29.2%，p=0.043)。两组的ORR分别为32.8%和26.7%（p=0.1201），中位DOR分别为8.5个月和5.6个月（p=0.0004）。

图6. NALA研究中脑转移患者的主要疗效数据

图卡替尼对HER2的激酶结构域具有高度选择性，而对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制作用较小^[8]。其关键性HER2CLIMB III期试验入组了既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机接受曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼或安慰剂治疗。在曲妥珠单抗和卡培他滨基础上加用图卡替尼显著改善了PFS（7.8 vs 5.6个月；HR=0.54，95%CI 0.42–0.71；p<0.001）、ORR（40.61% vs 22.83%；p<0.001）和OS（21.9个月 vs 17.4个月；HR=0.66，95%CI 0.50–0.88；p=0.005）。重要的是，HER2CLIMB试验入组了291例脑转移患者，该脑转移亚组数据曾同步发表于2020年ASCO大会和《临床肿瘤学杂志》（JCO）^[15]，图卡替尼组共纳入198例脑转移患者（稳定性脑转移：n=80例；活动性脑转移：n=118例），对照组共纳入93例脑转移患者（稳定性脑转移：n=37例；活动性脑转移：n=56例）。按照RECIST V1.1评估，图卡替尼组和对照组的1年CNS-PFS率分别为40.2%和0%（活动性脑转移患者：35% vs.0%；稳定性脑转移患者：53.3% vs. 0%），图卡替尼组的颅内进展或死亡风险下降68%（HR=0.32；95%CI 0.22-0.48；P＜0.0001），两组的中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月（活动性脑转移患者：9.5个月 vs. 4.1个月；稳定性脑转移患者：13.9个月 vs. 5.6个月）。两组的1年OS率分别为70.1%和46.7%（活动性脑转移患者：71.7% vs. 41.1%；稳定性脑转移患者：67.6% vs. 55.6%），图卡替尼组的死亡风险下降42%（HR=0.58；95%CI 0.40-0.85；P＝0.005），两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月（活动性脑转移患者：20.7个月 vs. 11.6个月；稳定性脑转移患者：15.7个月 vs. 13.6个月）。

图7. HER2CLIMB研究中脑转移患者的PFS和OS疗效数据，包括全部脑转移患者（上图）、活动性脑转移患者（下图左）、稳定性脑转移患者（下图右）

吡咯替尼是EGFR（ErbB-1）、HER2（ErbB-2）和HER4（ErbB4）酪氨酸激酶活性的不可逆抑制剂。PHENIX III期试验中吡咯替尼和卡培他滨联合治疗使31例稳定性脑转移患者的中位PFS从卡培他滨单药治疗的4.2个月显著延长至联合治疗组的6.9个月（按照RECIST V1.1评估）^[16]。PERMEATE研究是探索吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性活动性脑转移乳腺癌患者的多中心、单臂II期研究，在2020年ESMO大会和2021年ASCO年会上获得壁报展示，引起国内外专家的广泛关注，2022年3月全文发表于《LANCET ONCOLOGY》^[17]，研究共纳入78例既往未接受过放疗的HER2阳性脑转移患者（队列A，n=59）或放疗后疾病进展患者（队列B，n=19），按照RECIST V1.1评估，中位随访时间为15.7个月时，队列A和队列B的CNS-ORR分别为74.6%和42.1%，两队列的中位PFS分别为11.3个月和5.6个月。

图8. PERMEATE研究中脑转移患者的主要疗效数据

表2. 小分子TKI脑转移治疗研究^[11-17]

ADC药物

T-DM1是在乳腺癌领域首个获批上市的ADC药物，在其关键Ⅲ期EMILIA研究的探索性分析^[18]中，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组分别纳入了45例和50例基线时合并脑转移的患者，按照RECIST V1.0评估，脑转移亚组中的中位PFS相似（5.9个月 vs. 5.7个月，HR=1.00；95%CI 0.54–1.84；p=1.000），但T-DM1的中位OS长达26.8个月，显著优于拉帕替尼+卡培他滨组的12.9个月（HR=0.382；95%CI 0.18–0.80；p=0.0081）。

图9. EMILIA研究探索性分析中脑转移亚组患者的OS结果

TH3RESA研究是一项T-DM1应用于多线治疗后的Ⅲ期临床试验，纳入经曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按RECIST V1.0评估的亚组分析表明，T-DM1针对稳定性脑转移患者，中位OS为17.3个月，优于研究者选择的治疗组（12.6个月，HR=0·62；95%CI 0·34–1·13)，与总人群具有一致的获益趋势^[19,20]。

图10. TH3RESA研究脑转移亚组的OS结果

T-DM1的另一项大型Ⅲ期KAMILLA研究^[21]是一项正在进行的国际、单臂、开放标签、IIIb期研究，旨在评估T-DM1在既往接受过抗HER2靶向治疗和化疗的HER2阳性局部晚期/转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。纳入的2002例患者中，398例基线合并脑转移。按照RECIST V1.1评估，在126例有可测量病灶的脑转移患者中，3例获得CR，24例获得PR，最佳总缓解率（BOR）为21.4%，27例患者为SD，且持续时间≥6个月。CBR高达42.9%。且42.9%（54/126）的患者脑部靶病灶最大直径之和减少≥30%。并且，在126例可测量脑转移病灶的患者中，不管既往是否接受放疗，T-DM1都能观察到有临床意义的抗肿瘤活性。此外，经T-DM1治疗的398例BM患者中，其中位PFS为5.5个月，中位OS为18.9个月。该研究是迄今为止T-DM1在前瞻性临床试验中纳入HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的最大队列报告，一定程度上验证了T-DM1在脑转移亚组人群中的良好活性。

图11. KAMILLA研究中脑转移患者的主要疗效结果

T-DXd是乳腺癌领域问世的第二个ADC药物，其在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域也进行了积极探索。DESTINY-Breast01（DB01）研究^[22]是T-DXd在乳腺癌领域的首个全球多中心临床试验，共入组24位稳定性脑转移患者，按照RECIST V1.1评估，接受T-DXd治疗的ORR为58.3%，其中CR率为4.2%，PR率为54.2%。中位PFS长达18.1个月，中位DOR为16.9个月。

图12. DB01研究中脑转移亚组患者的主要疗效结果

DESTINY-Breast03（DB03）研究^[23]旨在对比T-DXd和二线标准治疗药物T-DM1的治疗活性，是ADC药物的首个头对头对比临床研究。研究中T-DXd和T-DM1组分别纳入了43例和39例稳定性脑转移患者，结果显示T-DXd治疗稳定性脑转移患者的中位PFS长达15个月，显著优于T-DM1的3个月，两组12个月的PFS率分别为72.0%和20.9%。并且T-DXd能够显著缓解稳定性脑转移颅内病灶，按照RECIST V1.1评估，其颅内ORR为63.9%，约为T-DM1组33.4%的两倍，两组颅内病灶CR率分别为27.8%和2.8%，T-DXd更是达到T-DM1组的近10倍。

图13. DB03研究中脑转移亚组患者的主要疗效结果

DB01和DB03研究均证实了T-DXd在HER2阳性乳腺癌稳定性脑转移患者中的颅内缓解和持久临床活性。为了进一步探索T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中的颅内活性，研究者开展了DEBBRAH试验。这是一项开放标签、多中心、单臂、5个队列的II期研究，旨在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的治疗潜力。2022年5月26日，该研究结果在线发表于《Neuro-Oncology》^[24]，报告了队列1（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者，n=8）、队列2（HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者，n=4）、队列3（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者，n=9）中HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的研究数据。其中队列1的主要终点为16周的PFS率，队列2和队列4的主要终点是研究者采用RANO-BM标准评估的颅内ORR。结果显示：

• 队列1达到主要终点，16周的PFS率为87.5%。数据截止时，共3例（37.5%）患者为PD（1例为颅内，2例为颅外）。
  
  
• 队列2中，2例达到颅内PR（颅内ORR为50%），没有患者出现颅内PD。
  
  
• 队列3中，4例获得颅内PR（44.4%），达到主要终点（颅内ORR为44.4%）。此外，1例（11.1%）患者SD持续≥24周，3例（33.3%）患者SD<24周，1例（11.1%）患者为PD。

总体而言，在数据截止时，三个队列中共4例（44.4%）患者发生PD。活动性脑转移患者（队列2和队列3）的颅内ORR为46.2%。

图14. DEBBRAH研究中队列1-3的疗效结果

TUXEDO-1研究是一项前瞻性、单中心、单臂的II期临床试验，共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（脑转移新诊断尚未治疗或脑转移经局部治疗后进展、经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即局部治疗条件），研究结果曾相继亮相于2021年和2022年ESMO大会，并且期间（2022年8月）全文发表于《Nature Medicine》^[25]。结果显示，中位随访12个月时，脑转移患者的中位PFS为14个月，2例患者（13.3%）获得CR，9例（60%）为PR，3例（20%）为SD，最佳总体颅内缓解率为73.3%，符合预定义的主要研究终点（RANO-BM评估的CNS应答率）。

图15. TUXEDO-1研究中脑转移患者的主要疗效结果

DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，旨在探索T-DXd用于脑转移乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入了无论激素受体状态如何、接受过治疗的无症状脑转移患者，以及未接受过任何控制脑转移相关症状的治疗的患者（排除软脑膜疾病患者）。试验共招募176名转移性乳腺癌患者，分为HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+，n=72）、HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC1+，n=74），以及HER2阴性（IHC 0，n=40）三个队列。2022年ESMO大会公布的结果显示^[26]，截至2021年10月19日，24例有脑转移病史的患者被纳入分析集，队列1中12例 (18%)，队列2中10例 (14%)，队列3中2例 (5%)。按照RECIST V1.1评估，脑转移总人群中经确证的BOR为62.5%，CBR为70.8%，中位PFS为8.5个月；队列1、队列2、队列3的BOR分别为91.7%、30%、50%；3个队列的CBR分别为91.7%、50%、50%；中位PFS则依次为13个月、4.1个月、NA。

图16. DAISY研究中脑转移患者的疗效结果

本届SABCS大会公布的ROSET-BM试验是一项多中心、回顾性病例研究^[27]。研究评估了伴脑/脑膜转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd 治疗后，ORR、颅内缓解率、颅内病灶的无进展生存期（IC-PFS）、PFS和OS，按照RECIST V1.1评估所有脑成像数据。在104例患者中，70.2% (n=73)为活动性脑转移，16.3% (n=17) 为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2) 仅为脑膜转移。中位既往治疗线数为4（范围：1-15）。T-DXd首次治疗后的中位随访时间为11.2个月。在所有患者中，研究者评估的ORR为55.7%，CR率为5.2%，中位PFS为16.1个月 (95%CI，12.0-n/a)，中位OS未达到（1年OS为74.9%）。所有患者中不同脑转移类型的PFS和OS分析显示，67例活动性脑转移患者的中位PFS是13.4个月，中位OS未达到；12例稳定性脑转移患者的中位PFS为14.6个月，中位OS未达到；19例脑膜转移患者的中位PFS和中位OS均未达到，1年PFS和OS率分别为60.7%（95%CI 34.5-79.1) 和87.1%（95%CI 57.3-96.6) （图17）。ROSET-BM研究结果表明，T-DXd在活动性脑转移和脑膜转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的疗效，有一半以上的活动性脑转移和脑膜转移的患者实现了颅内缓解，并且中位PFS均超过了1年。目前，活动性脑转移患者和脑膜转移的患者中位OS均未达到，但从颅内缓解率和中位PFS来看，T-DXd可有效改善这部分患者的生存预后。

图17. 总人群（左）和不同脑转移类型（右）PFS和OS

本届SABCS大会上公布的另一项真实世界研究则为抗HER2 TKI与ADC药物的排兵布阵提供了参考^[28]。研究分析了146例HER2阳性晚期乳腺癌患者应用T-DXd前的临床特征。结果显示：应用T-DXd前，41/146例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中发现了脑转移，19/41例 (46%)为有症状的脑转移，5/41例 (12%) 为无症状的脑转移，既往转移背景下治疗的中位线数为2（范围：0-8）。按照RECIST V1.1评估，41例接受T-DXd治疗的脑转移患者DCR为46%，CR为5%，先接受图卡替尼治疗的患者中位持续治疗时间为281.5天，先接受T-DXd治疗的中位持续治疗时间为436天。同时，根据现有数据结果（13例患者），8例患者在接受T-DXd治疗（平均238天）前接受了平均149天的图卡替尼治疗，而5例患者在接受 T-DXd 治疗（平均295天）后接受了240天的图卡替尼治疗（图18），这意味着T-DXd序贯图卡替尼的治疗模式能使得疾病管理得到改善。研究结果表明，在真实世界中，有症状、进展性脑转移患者在图卡替尼治疗前接受T-DXd的治疗，更有可能获得更长久的疾病稳定状态及治疗时间。

图18. 伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者序贯接受T-DXd和图卡替尼的持续治疗时间

表3. ADC药物脑转移治疗研究^[18,20-27]

此外，T-DXd在乳腺癌脑转移领域中还有多项研究正在进行开展之中，其中DESTINY-Breast12是一项在伴或不伴脑转移的受试者中评估T-DXd疗效和安全性的开放性、国际多中心、IIIb/IV期研究^[29]，纳入既往接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，在既往基于抗HER2的治疗方案中发生进展，且在转移背景下接受不超过二线治疗（不包括图卡替尼）。根据基线时是否存在脑转移，约500例合格受试者将分别入组2个队列：队列1将包括250例基线时无脑转移的受试者（主要终点：RECIST V1.1评估的ORR），队列2将包括250例基线时有脑转移的受试者（主要终点：RECIST V1.1评估的 PFS）。

图19.DESTINY-Breast12研究设计

HER2CLIMB-04是一项Ⅱ期临床研究^[30]，旨在既往接受过≥2种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者中，评价T-DXd+图卡替尼的临床疗效（按照RECIST V1.1评估），其中在经过两药联合应用的安全性验证后，计划纳入60例患者按照1:1分为无脑转移病史队列和有脑转移病史队列，包括活动性脑转移。

图20. HER2CLIMB-04研究设计

从当前乳腺癌脑转移领域中的研究进展来看，大分子单抗的整体疗效不尽人意，小分子TKI针对活动性脑转移患者具有显著临床获益，ADC药物也在稳定性和活动性脑转移患者中展现出令人鼓舞的治疗活性和临床获益。并且从疗效数据上看，图卡替尼和T-DXd在目前是乳腺癌脑转移领域中最具潜力的两个治疗药物。随着研究数据的陆续涌出，后续针对HER2阳性乳腺癌脑转移如何进行药物的合理排兵布阵将成为临床医生关注的热点问题。

行而不辍——HER2阳性乳腺癌脑转移

系统治疗策略与展望

目前2021年ESMO晚期乳腺癌诊疗指南^[31]中，对于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗，首次按照脑转移状态进行分层，并将T-DXd作为未知/稳定性脑转移患者的ⅠA类推荐，对于无需局部干预的活动性脑转移患者，T-DXd则作为ⅡA类推荐。而图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗针对这两类患者，均为ⅡA类推荐。该指南的推荐充分体现了T-DXd在乳腺癌脑转移中的巨大治疗价值，其应用前景值得期待。2022年NCCN V4版乳腺癌指南推荐图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨是CNS转移乳腺癌患者≥3线治疗的首选^[32]。2022年CSCO指南^[4]指出HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，应继续抗HER2靶向治疗，可考虑继续使用原靶向治疗方案，或更换为TKI药物。而针对本身伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者，CSCO指南并没有明确的治疗药物推荐。这些说明国内外不同指南针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗推荐存在差异。本次SABCS真实世界研究提示，对于活动性脑转移患者，ADC药物序贯TKI的治疗模式更有可能获得更长久的疾病稳定状态及治疗时间，是一种更优秀的排兵布阵策略。结合乳腺癌脑转移的疾病特点，以及T-DXd早线应用能为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更大的治疗获益，T-DXd在活动性脑转移、稳定性脑转移以及脑膜转移均有不俗的疗效，对于活动性脑转移患者，先接受T-DXd治疗后序贯TKI治疗，或许是一种值得尝试的治疗策略。

目前临床上针对乳腺癌脑转移的研究探索仍在持续进行，如何攻克脑转移治疗难题可能在很长一段时间内都会成为乳腺癌领域的重点方向。首先，从机制层面上，鉴于血脑屏障被普遍认为是影响药物颅内活性的重要因素，有必要进一步探索大分子单抗和ADC类药物穿透血脑屏障的机制，为进一步开发出具有脑渗透性的抗HER2治疗药物提供新思路^[1]。其次，目前已有令人信服的证据表明，包括图卡替尼、T-DXd和奈拉替尼等新药在脑转移预防中也具有颅内活性，但是每种药物给药的最佳时机和最佳顺序仍不确定，未来有必要进一步探索^[6]。

此外，考虑到CNS的特殊性，替代给药途径值得尝试。如鞘内注射曲妥珠单抗被认为在软脑膜疾病患者中具有抗肿瘤活性。汇总分析报告显示ORR达到66.7%，中位CNS-PFS为7.5个月^[33]。并且曲妥珠单抗-帕妥珠单抗或ADC鞘内给药是否能提供更好的疾病缓解，以及该给药途径及其带来的不便和风险是否比常用的静脉和口服途径更有益，同样是未来值得探索的方向^[6]。

专家介绍

闫 敏 教授

• 河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任
• 主任医师  医学博士
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员
• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会 常务委员 
• 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 常务委员
• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员
• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会 委员
• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组 副主任委员
• 河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 副主任委员
• 河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员 
• 河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员

参考文献：

[1]Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2020 Sep 3:e1274.

[2]Yri1 OE,Astrup GL,Karlsson AT,et al.Brain metastases: Real-life treatment patterns, survival and patient-reported outcomes – Results from a population-based, prospective study in 914 patients.2022 ESMO.282MO.

[3]Collins J et al. Prevalence of brain mets in HER2+ mBC increases with number of prior lines of treatment and survival is subsequently impacted in this population. 2022 ESMO BC. Poster 186P.

[4]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》

[5]Bottosso M,Griguolo G,Sinoquet L,et al.Prognostic impact of extracranial disease control in HER2+ breast cancer-related brain metastases.2022 ESMO.240P.

[6]Garcia-Alvarez A, Papakonstantinou A, Oliveira M. Brain Metastases in HER2-Positive Breast Cancer: Current and Novel Treatment Strategies. Cancers (Basel). 2021 Jun 11;13(12):2927. 

[7] Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4834-43.

[8]Galanti D, Inno A, La Vecchia M, et al. Current treatment options for HER2-positive breast cancer patients with brain metastases. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 May;161:103329.

[9]Lin NU, Pegram M, Sahebjam S, et al. Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 20;39(24):2667-2675.

[10]Urruticoechea A, Rizwanullah M, Im SA,et al. Randomized Phase III Trial of Trastuzumab Plus Capecitabine With or Without Pertuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Who Experienced Disease Progression During or After Trastuzumab-Based Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3030-3038.

[11]Lin NU, Diéras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1452-9.

[12]Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):64-71.

[13]Freedman RA, Gelman RS, Anders CK, et al. TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2019 May 1;37(13):1081-1089.

[14]Saura C, Oliveira M, Feng YH, et al. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3138-3149. 

[15]Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2610-2619.

[16]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo- controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res 2020;1:13. 

[17]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.  

[18]Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):113-119.

[19]Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.

[20]Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.

[21]Montemurro F, Delaloge S, Barrios CH, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1350-1358.

[22]Jerusalem G, Park YH, Hurvitz SA, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Cancer Discov. 2022 Oct 18:CD-22-0837.

[23]Hurvitz S,Kim SB,Chung WP,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study.2021 SABCS. GS3-01.

[24]Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.

[25]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8.

[26]Epaillard N, Lusque A , Pistilli B, et al. Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with metastatic breast cancer (mBC) and brain metastases (BMs) from DAISY trial.2022 ESMO. Abstract 260P.

[27]Yamanaka T,Nikura N, Nomura H, et al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: A multicenter retrospective study (ROSET-BM study). 2022 SABCS.PD7-01.

[28]Bobolts L, PharmD, BCOP, et al. Real World Data for Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases. 2022 SABCS.P4-01-36.

[29]Lin NU,Ciruelos E,Jerusalem G,et al.Open-label,multinational, multicenter, phase 3b/4 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with or without baseline brain metastasis with previously treated advanced/metastatic human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: DESTINY-Breast12.2021 ESMO.335TiP. 

[30]Krop IE,Ramos j,Zhang CY,et al.HER2CLIMB-04: Phase 2 open label trial of tucatinib plus trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ unresectable locally advanced or metastatic breast cancer with and without brain metastases. 2021 ASCO. TPS1097.

[31]Gennari A, André F, Barrios CH, Corté，et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: [e-mail]. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1475-1495. 

[32]《NCCN Guidelines Version 4.2022 Breast Cancer》

[33]Zagouri F, Zoumpourlis P, Le Rhun E, et al. Intrathecal administration of anti-HER2 treatment for the treatment of meningeal carcinomatosis in breast cancer: A metanalysis with meta-regression. Cancer Treat Rev. 2020 Aug;88:102046.

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