科普 | 你们科室新诊断的子宫内膜癌患者都进行Lynch 综合征筛查了吗？

2016-12-16 李国霞 华夏病理网

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文献翻译

学习的另一种方式

Anne M.Mills,MD*，Sofia Liou,BA*，James M. Ford,MD，Jonathan S.Berek,MD，Reetesh K.Pai,MD*，Teri A.Longacre,MD*

*  加利福尼亚斯坦福大学医学院病理科

 加利福尼亚斯坦福大学医学院妇产科

 加利福尼亚斯坦福大学医学院肿瘤部医学科

所有新诊断的子宫内膜癌患者都应该进行Lynch 综合征筛查

摘要

译者：李国霞 复旦大学附属闵行医院

Lynch综合征（Lynch syndrome ，LS）是由DNA错配修复（MMR）基因胚系突变引起的一种常染色体遗传性疾病。突变携带者中进展为结直肠癌和子宫内膜癌的风险大大提高。鉴于目前推荐使用免疫组化染MMR蛋白的方法对所有新诊断的结直肠癌进行普遍又节约成本的筛查，本文我们评估了一般人群中子宫内膜癌系列病例的MMR蛋白表达情况。对来自同一所医学院校自1997年到2013年间所有原发性子宫内膜癌系列病例进行评估，共605例，包括不同的患者年龄、家族史或组织学特征。

评估方法包括免疫组化检测MMR蛋白（MLH1、MSH2、 MSH6和PMS2）及对MLH1/PMS2表达缺失的病例进行DNA甲基化分析。一小部分病例进行了胚系突变检测。

结果证实，MMR表达缺失、非甲基化的子宫内膜癌有40例：其中3例为MLH1/PMS2蛋白表达缺失，37例为MSH6/MSH2蛋白表达缺失。50岁以下的患者仅占25%（年龄范围：39-88岁），其中有1例标本是子宫切除以降低患癌风险。仅15%的患者有癌症病史，其中仅2名患者有结直肠癌病史。大多数子宫内膜癌（80%）为单纯的子宫内膜样癌；2例为混合性子宫内膜样癌/黏液性癌，1例为黏液性癌，1例为浆液性癌，2例为透明细胞癌，2例为癌肉瘤。对子宫内膜癌病例进行分级，病例为FIGO1级、2级和3级的比例分别为40%、34%和26%。13%病例发生于子宫下段，23%病例肿瘤内有淋巴细胞浸润。行胚系突变检测的病例中，LS相关胚系突变的病例有41%不伴任何传统推荐进行LS筛查的指征（即 年龄≤50岁、符合Bethesda指南标准的个人/家族癌症史、存在MMR相关肿瘤的形态学特点或肿瘤位于子宫下段）。

我们的这些数据提示，运用临床、组织病理学和传统筛查参数会漏诊相当数量的LS相关子宫内膜癌病例，支持对所有新诊断的子宫内膜癌普遍进行LS综合征筛查。

图1. 61岁患者普通型子宫内膜样腺癌（A），MSH2（B）和MSH6（C）蛋白表达双缺失，但MLH1（未显示）和PMS2（D）蛋白表达正常。随后的基因检测证实有MSH2胚系基因突变。

图2. 77岁患者高级别子宫内膜腺癌（A和B），显示只有MSH6（C）蛋白表达缺失，而MSH2（D）、MLH1（E）、和PMS2 （F）蛋白表达均正常。该肿瘤有MSH6胚系基因突变。

图3. 58岁患者子宫内膜腺癌（A和B），只有MSH6蛋白表达缺失（C），而MSH2（D）、MLH1（E）和PMS2（F）蛋白表达均正常。随后的基因检测证实有MSH6胚系基因突变。1例子宫内膜息肉患者随后监测息肉摘除标本发现粘膜内癌，也显示MSH6蛋白表达缺失（H）。注意肿瘤中混杂的淋巴细胞显示MSH6蛋白表达正常（C图中箭头所示）。

图4. 检测子宫内膜腺癌MMR缺失的流程图。先用MSH6和PMS2这两种抗体初筛，随后对MSH6或PMS2蛋白表达缺失的病例进行MSH2或MLH1免疫组化检测。

*如果临床高度怀疑LS，可考虑对非肿瘤组织/外周血行MLH1启动子甲基化分析，以评估胚系表观遗传学MLH1启动子甲基化情况。

**如果MSH2和MSH6无突变，可考虑行LS EPCAM（epithelial cell adhesion molecule）基因测序和缺失/重复检测。

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