你造么？基因是否表达，那得看核内lncRNA的脸色！

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众所周知，lncRNA的细胞定位决定其功能，其中胞浆中lncRNA大多数是以ceRNA的形式在细胞内发号施令，而核内lncRNA则牢牢把握着基因表达的话语权。核内lncRNA它们或混迹于染色质上，或定位于特定的亚核区域，对染色体组织、转录和转录后基因表达起着至关重要的调控作用。

核lncRNA在染色质组织的作用

其实，大量的核定位lncRNA都与染色质有着千丝万缕的联系，因而也被统称为染色质富集RNA（chromatin-enriched RNAs，cheRNAs）。

它们或牵媒拉线地将染色质调节蛋白（如SWI/SNF、PRC亚单位）与染色质结合在一起，从而改变染色质的结构来控制基因的转录活性。

举个栗子，肝癌细胞中的lncTCF7可通过招募SWI/SNF复合物到TCF7的启动子以促进TCF7的转录。小鼠分化胚胎细胞中的lncRNA：Oct4P4，则通过促进H3K9me3和HP1a在Oct4启动子上聚集，从而诱导遗传Oct4基因形成转录沉默。

它们或化身为decoy lncRNA，横刀夺爱抢先结合染色质调控蛋白（组蛋白去乙酰化酶、甲基转移酶或染色质重构复合物），阻止蛋白与染色质特定基因位点的结合来影响基因的表达。

其中，成年小鼠中反义lncRNA：Mhrt，则以竞争性抑制机制拮抗染色质重塑蛋白Brg1，进而保护心脏不受病理性肥大的影响。

还有些爱管闲事的核内lncRNA硬是以间接作用插手染色质重构作用或活性。lncRNA：BCAR4 在与RNA结合蛋白（RBP）SNIP1相互作用后，解除SNIP对组蛋白乙酰转移酶p300的抑制作用，增强H3K18乙酰化并以此来激活乳腺癌细胞中Hedgehog/GLI2的转录活性。

核lncRNA作为转录调节子

通常对于定位核内lncRNA而言，首先要考虑的是附近100万bp内的基因表达是否有影响，有则为cis-顺式作用；反之，则为trans-反式调控基因，随后可依据RNA pulldown筛选与lncRNA结合的蛋白。

换言之，就是在基因表达调节作用中，lncRNA在与染色质、转录因子或RBPs结合后，可调节附近或其远端多个基因转录表达。

lncRNA：PARTICLE可通过在MAT2A位点形成DNA-RNA三聚体来抑制MAT2A的表达，并通过招募转录抑制复合物蛋白G9a和SUZ12（PRC2的亚单位）至MAT2A的启动子以进行甲基化。lncRNA：Paupar是由PAX6基因上游一个位点转录而来，可调控PAX6以及染色体远处的其他几个基因。

当然，若是lncRNA能结盟于转录因子（TF），那么通过影响TF的定位和/或活性也能对基因转录表达产生影响。

结直肠癌细胞中lncRNA：PURPL与蛋白MYBBP1A相结合后，可阻止MYBBP1A-p53复合物组装，从而破坏了p53细胞池的稳定性并间接调节邻近基因转录。TH17淋巴细胞中lncRNA：RMRP可作为支架与RNA解旋酶DDX5相互作用，促进DDX5和转录因子RORγt的相互作用，进而激活TH17基因转录。

lncRNA也可以调节属于特定通路和/或生物过程中的基因表达。lncRNA：PINCR结合Matrin3和p53后，可与候选基因的增强子进行相互作用，可调节DNA损伤后促生存基因的表达诱导。

lncRNA MANTIS通过提高内皮细胞的表达水平来促进内皮血管生成功能。MANTIS与BAF155的相互作用，提高了BRG1(SWI/SNF染色质复合物中的一个亚基）的ATPase活性，进而促进RNA Pol II结合到内皮细胞基因启动子上。

RNA Pol II 转录的核lncRNA也被证明可以调节细胞内其他RNA聚合酶的活性。LncRNA PAPAS和SLERT可调节RNA Pol I的活性。

lncRNA PAPAS通过触发H4K20me3和染色体压紧，将suv4-20h2组蛋白甲基转移酶导入rDNA基因启动子，以介导抑制rDNA基因转录作用。而lncRNA SLERT则在核仁中与DDX21相互作用，解除了DDX21与RNA Pol I之间的抑制作用，从而对rDNA基因转录起到正向调节作用。

此外，基因组内的一些增强子序列也能被转录产生核RNA，如增强子RNA(eRNAs)， elncRNAs和ncRNAa。一般情况下，eRNAs能够以RNA依赖性的方式调控附近蛋白质编码基因的表达。

一些eRNAs能够通过染色质环或激活启动子介导的转录来增强中间体和/或内聚体介导的增强子和启动子相互作用。在雌性激素治疗中，由ERα所结合的增强子所转录的eRNAs可促进了几个ERα靶基因的增强子-启动子循环。除了这种顺式调控外，eRNAs还参与长程范围内的染色体内相互作用，以调节基因表达。

核lncRNA作为转录后调节子

此外，基因表达的转录后调控事件中也处处可见核内lncRNA的影子。反义lncRNA FGFR2可募多梳蛋白和组蛋白去甲基化酶KDM2a，进而促进FGFR2 pre-mRNA的上皮特异性选择性剪接。

神经特异性lncRNA Pinky (Pnky)通过调节PTBP1介导的选择性剪接控制神经发生的一组基因来抑制神经发生过程。前列腺癌特异性的lncRNA PCA3则以腺嘌呤-肌苷(A-to-I)的依赖方式对PRUNE2 mRNA水平进行负调控。

核内lncRNAs在核结构组织中的作用

Xist是第一个功能注释的核lncRNAs，通过多个核内过程来促进X染色体失活（XCI）来调节剂量补偿。

其中，Xist的离散区域对于基因沉默、PRC2与失活X染色体（Xi）的关联以及Xist对X染色体的定位都是必需的。Xist与一些蛋白复合物（如SHARP和PRC2）相互作用，并将其招募至Xi上以调节其表观遗传变化，从而有利于X染色体转录基因沉默。

而最新研究诠释了Xist在调节失活染色体Xi的3D结构方面的作用。在XCI的最初阶段，Xist直接与Lamin B受体（LBR，一种锚定于内核膜上的跨膜蛋白）相互作用，将X染色体募集到细胞核的内部边缘。而这种募集也允许Xist RNA扩散到未来无活性的X染色体中，进而诱导基因沉默的过程。

而从X染色体转录的Firre RNA却可形成含有几个染色体基因座的点状核区室，并促进染色体间的相互作用以及激活基因座上的基因转录。 Firre似乎充当调节染色体间相互作用的“支架”而与核基质因子hnRNP U进行相互作用。

最后，lncRNA形成核和/或维持特定的核结构域（ND），一种非膜结构，其中富含着独特的蛋白质和RNA。真核细胞含有几个ND，包括核仁，核斑点和Paraspeckles。lncRNA Neat1则在paraspeckles的成核和/或维持中具有至关重要的作用，而Paraspeckles的最初形成就是位于Neat1转录位点。此外，最近的研究还确定了Neat1在癌基因诱导的细胞转化和pri-miRNA加工中的潜在作用

参考文献：Nuclear Long Noncoding RNAs: Key Regulators of Gene Expression（doi:https://doi.org/10.1016/j.tig.2017.11.005）