Nature: 抑制胰岛素反馈可增强PI3K抑制剂的功效

提到PI3K通路，大家应该不会陌生，该通路在肿瘤发生发展过程中扮演着重要角色。PI3K通路由Lewis C. Cantley教授于1984年发现的，于此Lewis C. Cantley成为2017年诺贝尔奖候选者之一。

今天给大家介绍一下Lewis C. Cantley教授7月份发表在Nature上的一篇letter，题目为：Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors 。

下面我们一起来看一下这篇文章。

在临床试验中发现PI3K抑制剂与体内葡萄糖平衡有密切关系，然而高血糖在很大程度上被认为是一种与治疗相关的并发症。由于机体自身的调节，胰腺会产生大量的胰岛素使血糖保持平衡。之前也有文献报道，胰岛素可以促进PI3K信号通路并且与癌症的发生发展密切相关，所以作者设想，由于治疗引起的高胰岛素血症可能与PI3K抑制剂的耐药有关。

体外实验：对KPC细胞进行处理，给予PI3K抑制剂的同时给予Insulin(10 ng/ml)或者不给于Insulin来观察PI3K信号通路的变化。实验结果发现10 ng/ml的Insulin在使用PI3K抑制剂的情况下可以激活PI3K信号通路，比如pAKT, pS6等的增多 (Fig. 2a)，同时也会使得细胞的增殖能力变强 (Fig. 2b, c)。

体内实验：把将要给予PI3K抑制剂的小鼠在10天前就给上二甲双胍和生酮饮食（是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食），当给上PI3K抑制剂的时候就开始观察他们的血糖变化 (Fig. 3a)，并且3小时后检测了c-peptide水平 (Fig.3b)。可见SGLT2抑制剂（新型的降糖药，具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径）和生酮饮食都可以减少在使用BKM120之后的Insulin的释放，并且还可以抑制下游信号通路的功能。同时在BYL-719（p110α特异性抑制剂）治疗的小鼠中观察到类似的效果 (Fig. 3e, f)，给予生酮饮食的小鼠的生存期明显延长 (Fig. 3g)。

最后探索了Insulin是否是直接影响肿瘤的信号传导与增长，发现导入shRNA+未使用PI3K抑制剂组肿瘤变化不大，shRNA+ PI3K抑制剂组肿瘤明显缩小，与使用生酮饮食效果几乎一致 (Fig. 4a)。Fig. 4b做了Rescue实验，验证了生酮饮食通过降低血Insulin水平来改善PI3K抑制剂的疗效。同时验证了下游通路，免疫组化结果显示生酮饮食可以增强BKM120的作用 (Fig. 4d, e)。

好了，这篇文章就介绍到这里了，感兴趣的同学可以去看一下原文。

链接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0343-4