花椒属植物非苯丙素类成分研究进展

摘  要：花椒属植物化学成分包括苯丙素和非苯丙素类。近年来，非苯丙素类成分被证实具有广泛的生物活性而备受关注。非苯丙素类化学成分包括生物碱类、黄酮类、萜类、有机酸类、酚类等。主要综述了花椒属植物中非苯丙素类化学成分的研究进展，以期为花椒属植物的新药研发和临床应用提供参考。

到目前为止，研究者已从近30余种花椒属植物中分离得到305个非苯丙素类化合物，花椒属植物的来源见表1，部位见表2。这些化合物按分子结构分为生物碱类（1～213）、黄酮类（214～234）、萜类（235～255）、有机酸类（256～269）、酚类（270～278）和其他类（279～305）。

1  生物碱

大部分花椒属植物中都含有生物碱，尤其是根和茎皮中含量较为丰富。目前为止，已从该属植物中分离出200多个生物碱，其中，以异喹啉类生物碱和酰胺类生物碱为主。此外，这些植物还含有喹啉类生物碱、吖啶酮类生物碱、吲哚类生物碱和萜类生物碱等。

1.1 喹啉类生物碱

喹啉类生物碱是由邻氨基苯甲酸途径产生的喹啉类衍生物，广泛分布于芸香科大部分属中。迄今为止，在花椒属植物中已报道了27种喹啉类生物碱（1～27），包括呋喃喹啉类生物碱，吡喃喹啉类生物碱、喹啉酮类生物碱和双喹啉酮类生物碱，见表3。其中，4种呋喃喹啉类生物碱（1～4）广泛分布于花椒属不同植物的各种部位。化合物2是芸香科最常见的生物碱，在50%以上的物种中都存在。化合物1～4结构相同的是在喹啉环上同一位置均含有1个甲氧基。而结构不同的是化合物3的喹啉环无取代基；化合物4的喹啉环上含有1个甲氧基；化合物1比化合物4多1个羟基，而化合物2可以认为是化合物1喹啉环上的羟基变成了甲氧基。已经证实，化合物3、4为化合物2的前体化合物，因此，最可能的生物合成方案是化合物3→化合物4→化合物1→化合物2^[4]。Yang等^[5]从两面针分离的喹啉类生物碱中，只有化合物2具有明显的乙酰胆碱酯酶抑制活性。进一步研究表明，C-7处甲氧基取代能够显著增强抑制活性。Li等^[12]从两面针叶中分离得到喹啉酮类生物碱（14），该化合物为首次从花椒属植物报道，可能为两面针植物的特征成分。进一步研究发现，该化合物在自然资源中仅存在于芸香科花椒属和芸香草属中，因此，可以将其作为芸香科植物的特征成分，用于鉴别芸香科和其他科植物。另外，Chen等^[13]从兰屿花椒中分离得到2个双喹啉类生物碱（26、27）。

1.2  吖啶酮类生物碱

据报道，从花椒属植物中分离得到了15个吖啶酮类生物碱（28～42），均来自于沙地节木花椒和Z. poggei，见表4。2010年，Ngoumfo等^[18]从沙地节木花椒果实中分离得到2个新吖啶酮类生物碱（29、30）。Bunalema等^[19]还从沙地节木花椒的茎皮中分离得到2个已知的吖啶酮类生物碱（36、37）。另外，Wansi等^[20]从Z. poggei茎皮的二氯甲烷萃取物中分离得到1个具有C-O-C键的新型二聚吖啶酮类生物碱（38）。

1.3  异喹啉类生物碱

异喹啉类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸途径合成的异喹啉类或四氢异喹啉类衍生物，主要分布在花椒属植物中^[1]。目前，从花椒属植物中分离得到65个异喹啉类生物碱（43～107）。按其结构分类，从花椒属植物中分离得到的异喹啉类生物碱可分为4大类：苯菲啶类生物碱、小檗碱类生物碱、阿朴啡类生物碱和苄基四氢异喹啉类生物碱。其中，苯菲啶类生物碱是含量最丰富的一类生物碱，其生物活性也被广泛研究。

1.3.1  苯菲啶类生物碱  苯菲啶类生物碱是花椒属植物的主要化合物之一，大部分花椒属植物中的苯菲啶类生物碱都包含1个在C-2和C-3之间通过C原子桥形成的五元氧杂环结构。依据菲啶环上氢饱和程度，此类生物碱分为常规苯菲啶类生物碱和四氢苯菲啶类生物碱。此外，菲啶环可被不同的化学基团（如羟基、甲氧基和羰基）取代，不同基团的取代赋予了其不同的生物活性。苯菲啶类生物碱仅分布在罂粟科、芸香科和紫堇科植物中，被认为是该科具有化学分类标记的化合物。此外，从芸香科花椒属植物中提取的苯菲啶类生物碱因具有较强的抗肿瘤和抗菌活性而受到越来越多的关注。

1.3.2  其他异喹啉类生物碱  花椒属植物中的异喹啉生物碱除了苯菲啶类生物碱，还有小檗碱类生物碱、阿朴菲类生物碱和苄基四氢异喹啉类生物碱，见表6。小檗碱类生物碱是由2个喹啉环缩合而成。到目前为止，在花椒属植物中共发现8个小檗碱类生物碱（90～97）。2010年，Patiño Ladino等^[23]首次从Z. quinduense中分离得到化合物90、95、96，其中化合物95是首次从花椒属植物中分离得到，此外，化合物90、95、96广泛分布于花椒属植物中，但在芸香科其他属中却未曾广泛分布，因此这些小檗碱类生物碱可以作为花椒属化学分类学的代表物和标记物。2017年，Costa等^[31]从Z. tingoassuiba根皮中分离得到化合物97，进一步研究表明，该化合物对金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus ATCC25923的抑制作用强于氯霉素。

阿朴菲类生物碱是由苄基四氢异喹啉的苄基部分苯环与四氢异喹啉部分的8位脱去一分子氢形成的四环化合物。截至目前，从花椒属植物中已发现从野花椒的根皮中发现了1个6α,7-脱氢新型阿朴菲类生物碱（99）。其中，阿朴菲类生物碱（100）具有细胞毒性，是强效的拓扑异构酶II抑制剂^[21]。

苄基四氢异喹啉类生物碱是异喹啉类基本母核的1位连有苄基。目前，已从两面针和Z. quinduense的茎中首次分离得到3个四氢异喹啉类生物碱（105～107）。其中，首次从两面针中分离得到新化合物106^[39]。

这些化合物中，仅有化合物101、102、105～107鉴定了手性结构，而其他具有手性的化合物并未进行手性鉴定，因此，应进一步进行手性结构的鉴定，为新药研发提供研究基础。

1.4  酰胺类生物碱

酰胺类生物碱具有良好的抗肿瘤、抗炎和杀虫活性，在花椒属和芸香科的化学分类中发挥着重要作用。迄今为止，从该属植物中分离鉴定出71个酰胺类生物碱（108～178）。一般来说，花椒属的酰胺类生物碱可分为2大类：烷基胺类和芳香酰胺类生物碱。花椒酰胺又称为花椒麻味素，是一系列结构相似的链状不饱和脂肪酸酰胺和其他连有芳环的酰胺，也是花椒呈麻味的主要特征成分。花椒中的多烯酰胺类物质以“山椒素”为代表，主要含有α-山椒素、β-山椒素和γ-山椒素，以及它们在氨基部分含有1个羟基的同系物。

1.4.1  烷基酰胺类生物碱  烷基酰胺类生物碱是花椒属植物中广泛存在的一类重要化合物。其中，不饱和烷基胺在花椒属植物中非常常见，其脂肪链分子结构大多含有酮、醛或羟基。

目前，已从花椒属植物中分离鉴定出52个烷基胺（108～159），主要分布在花椒的果皮和果实中，见表7。1999年，Chen等^[41]首次从兰屿花椒的果实新化合物130～132。2012年，Huang等^[43]从花椒果皮中分离得到2个新的不饱和烷基酰胺（138、139）。其中，化合物138含有2个酮碳，这种结构在天然的不饱和烷基酰胺中并不常见，化合物139含有1个醛基，这种构型的不饱和烷基酰胺是首次从花椒中分离得到。此外，2013年，Devkota等^[44]还从竹叶花椒果皮中分离到4个新的烷基酰胺（140～143）。2015年，Tian等^[45]从花椒果皮中分离到3个新的异丁基羟基酰胺（147～149）。其中，化合物147、148是首次分离得到含有乙氧基的异丁基羟基酰胺，化合物149是花椒属中罕见的含有C₁₁脂肪酸的山椒麻素。2018年，Chakthong等^[50]从两面针茎中分离得到1个新的烷基酰胺类生物碱（150）。2020年，Qin等^[52]从两面针的全株中分离得到5个新的烷基酰胺类生物碱（155～159）。

1.4.2  芳基酰胺类生物碱 目前，从花椒属植物中鉴定出19种芳香族化合物（160～178），见表8。与烷基酰胺相比，这些化合物含有可被甲氧基或羟基取代的苯环。

2005年，Ross等^[53]从Z. syncarpum叶中分离鉴定了2个新化合物（160～161）。此外，2009年，Chen等^[42]还从椿叶花椒茎皮中分离鉴定出2个新的芳香酰胺（167、168）。2020年，Li等^[12]从两面针叶中分离得到芳基酰胺类生物碱N-反式-香豆酰基酪胺（166）和N-苯甲酰基-L-苯丙氨醇（169），化合物166为首次从芸香科植物报道，化合物169为首次从该植物分离得到，表明化合物166可能在芸香科花椒属植物的化学分类学中起重要作用。

1.5  吲哚类生物碱

迄今为止，从花椒属植物中共分离出16个吲哚类化合物（179～194），见表9。这些化合物按结构分为简单吲哚（179～182）和单萜类吲哚（183～194）。1982年，Grina等^[4]从Z. arborescens叶中分离得到1个已知的单萜吲哚类生物碱（179），并且为该属植物首次报道。2005年，Chen等^[25]从兰屿花椒的根皮中分离得到化合物183、186、187、193，其中，化合物183为新化合物。化合物193广泛分布于花椒属植物中，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗真菌、杀虫和抗血小板聚集等。

1.6  萜类生物碱

目前，已从Z. chiriquinum和簕欓花椒叶中共分离到9个萜类生物碱（195～203），见表10。1990年，Marcos等^[59]首次从Z. chiriquinum叶中分离到新的双甾烯基萜类生物碱（195）和3个已知的萜类生物碱（196～198）。这是首次从同一种植物中分离出2种骨架类型的双甾烯萜生物碱。1999年，Thuy等^[60]发现了双癸烯萜类生物碱（199、201）。此外，化合物200、202为从簕欓花椒中分离得到的混合物，二者未被很好分离。

1.7  其他类型生物碱

具有显著抑制作用，抑制活性与对照药顺铂相当，甚至有些活性比顺铂还强。

2  黄酮类化合物

黄酮类化合物主要是指基本母核为2-苯基色原酮类化合物，广泛分布于植物界。黄酮类化合物也是花椒属中重要的活性化合物。目前，已从花椒属植物中分离鉴定出21个黄酮类化合物（214～234），其中大部分为黄酮类和黄酮醇类，见表12。特别是，其优异的抗氧化活性越来越受到人们的关注。1999年，Chen等^[26]从兰屿花椒中分离得到1个新的黄酮类化合物（214），不过这个黄酮类化合物的A环和B环上均不含有酚羟基。2014年，Zhang等^[64]从花椒叶中分离到9个黄酮类化合物（223～231），其中化合物226～231为花椒属植物首次报道。在这些黄酮类化合物中，槲皮素类和槲皮素苷类化合物（223～227）表现出了最强的抗氧化活性。构效关系研究表明，B环上C-4′位的羟基和A环上C-7′位的羟基具有较强的抗氧化活性。因此，B环或A环有邻近羟基取代可以增强其抗氧化能力。

3  萜类

目前，已从花椒属植物中分离得到21个萜类化合物（235～255），见表13。按异戊二烯单元的数量分类，这些分离得到的萜类化合物分为无环单萜（235～240）、单环单萜（241～246）、双环倍半萜（247～249）、四环三萜（250）和五环三萜（251～255）。2011年，Jiang等^[66]首次从胡椒木叶中分离得到2个新的无环单萜类化合物（239、240），以及单环单萜类化合物（241、242），并且首次确定化合物241的绝对构型。

4  有机酸

含羧基的有机酸广泛存在于各种中草药中，从花椒属植物中分离得到14个有机酸，包括10个脂肪酸（256～265）和4个芳香酸（266～269），见表14。2004年，Cheng等^[11]从中国胡椒木茎中分离到化合物260，这是一种不饱和脂肪酸，对AA和胶原蛋白诱导的血小板聚集具有抑制作用。此外，2014年，Yang等^[70]从花椒中分离得到的化合物261能延长胶原蛋白-肾上腺素诱导血栓形成小鼠的出血凝血时间。

5  酚类

迄今为止，从花椒属植物中共分离得到了9个酚类化合物，包括酚苷（270、271）和酚类化合物（272～278），见表15。2000年，Hisatomi等^[38]从胡椒木中分离到化合物270，并对其进行了抗氧化活性研究，发现该化合物具有抗亚油酸和清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基的活性。通过气相色谱-质谱联用仪测定，在果皮中，其含量为35 mg/100 g。

6  其他类

此外，从花椒属植物中还发现了一系列其他化合物（279～305），见表16。2012年，Talontsi等^[74]首次从沙地节木花椒发酵的内生真菌Cryptosporiopsis sp.CAFT122-1中分离得到醌类化合物（280），其能够通过葡萄霜霉病菌Plasmopara viticola游动孢子的溶解达到运动抑制。

此外，该化合物还能抑制另外2种产孢植物病原菌终极腐霉Pythium ultimum和黑腐丝囊霉Aphanomyces cochlioides的菌丝生长，以及担子菌类真菌立枯丝核菌Rhizoctonia solani的菌丝生长。另外，Huang等^[75]从屏东花椒根木中分离得到11个新化合物284～288、290～294、296，以及2个已知化合物289、295。其中，化合物295为首次在

7  结语

花椒属植物具有可观的食用和药用价值，国内外学者对花椒属植物进行了大量的化学成分分离鉴定研究。本文归纳了近年来研究报道的花椒属植物非苯丙素类化学成分，包括生物碱、黄酮类、萜类、有机酸、酚类等300多个化合物。其中，生物碱是非苯丙素的主要成分，广泛存在于花椒属植物的各种部位中。

在花椒属植物的生物活性中，非苯丙素类化合物发挥着重要作用。我国作为花椒属植物资源大国，具有花椒属植物食用和药用研发的绝对优势，国内外学者对花椒属植物的果实、根、茎、叶等各部位的非苯丙素类化学成分进行了大量研究，在现有研究基础上，基于非苯丙素的作用机制和生理毒性研究可能是未来的研究方向，从而进一步推动非苯丙素类化合物的新药开发和临床应用向前发展。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略） 

来  源：袁海梅，张  崟，邹  亮，谢贞建，彭  聪，宋  雨，黄  旭，杨龙飞，付  强．花椒属植物非苯丙素类成分研究进展  [J]. 中草药, 2021, 52(22): 7044-7056 .