乳腺癌抗癌新药大盘点

激素受体阳性治疗

激素受体阳性乳腺癌患者，占总群的70%~80%，内分泌治疗是这部分患者不可或缺的治疗方式。同时，内分泌治疗过程中会产生耐药性。所以，内分泌耐药患者亟需新型内分泌治疗方案以提高疗效，改善生存。为克服内分泌耐药，目前相关新药在不断研发出来。

1.

Alpelisib

【商品名】PIQRAY

【生产商】诺华

【FDA批准时间】2019年5月24日

【适应症】与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗耐药的PIK3CA基因突变的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者

【使用方法】随餐口服，300mg，每天1次

【不良反应】最常见高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。

约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌存在PIK3CA突变，导致内分泌耐药和治疗进展。基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果，AI治疗后进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群较单用氟维司群中位PFS显著延长近1倍（11个月vs5.7个月）。SOLAR-1研究中，PIK3CA突变队列中20例患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，Alpelisib联合组中位PFS为5.5个月，对照组仅为1.8个月。

BYLieve研究显示，PIK3CA 突变HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后，Alpelisib联合氟维司群将中位无进展生存期翻倍，6个月无疾病进展生存率为50.4%，研究达到主要终点。中位PFS为7.3个月，ORR为17.4%，临床获益率达45.5%。

2020NCCN指南对绝经后内分泌治疗的二线推荐：一线耐药后如果既往没有使用过CDK4/6，二线方案优先推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂,对于PIK3CA突变的患者，可以采用Alpelisib+氟维司群。

2.

阿贝西利 (Abemaciclib)

【商品名】唯择®

【生产商】礼来

【FDA获批时间】2018年02月26日

【适应症】1、激素受体阳性(HR )和HER2阴性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已经转移(扩散到身体其他部位)。

2、与氟维司群一起用于乳腺癌激素治疗后病情恶化的女性。

3、单独使用于接受激素治疗后病情恶化的女性和男性乳腺癌，以及之前因转移性疾病而接受化疗的乳腺癌患者。

4、它与芳香化酶抑制剂一起使用，作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗。

【使用方法】1、与氟维司群联用的推荐剂量为150mg，口服，每天两次。2、单药用药的推荐剂量为200mg，口服，每天两次。

【不良反应】最常见不良反应(发生率≥20%)为腹泻，中性细胞减少，恶心，腹痛，感染，疲乏，贫血，中性细胞减少，食欲减低，呕吐，头痛，和血小板减少。

阿贝西利能够获批，是因为无论一线还是二线，加入它都能显著提高内分泌治疗的效果。

用于内分泌敏感/未经治的患者的时候，代号为MONARCH-3的国际临床试验证实，使用阿贝西利+芳香化酶抑制剂的患者，肿瘤显著缩小比例是49.7%，而单独使用芳香化酶抑制剂，这个数字是37%。而患者的中位无进展生存期，更是从14.8个月，一下子提高到了28.2个月，几乎翻了一倍。

用于内分泌治疗耐药的患者效果也不错。在代号为MONARCH-2的大型对照研究中，阿贝西利+氟维司群的中位无进展生存期是16.9月，中位总生存期是46.7月，而对照组的这个数据分别是9.3个月和37.3个月。提高总生存期，是判断抗癌新药价值的黄金标准。

3.

瑞博西利（Ribociclib）

【商品名】Kisqali

【生产商】Astex和诺华联合开发

【FDA批准时间】2017年3月

【适应症】联合一种芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法，治疗绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。

【使用方法】推荐口服剂量为600毫克。连续21天每天一次，停止服用7天，28天为一个周期，可以单独服用或与食物一起服用。

【不良反应】中性粒细胞增多、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛、背痛。严重副作用，主要是骨髓抑制:中性粒细胞减少症59.3%，白细胞减少症21%，积极治疗后可以改善。

MONALEESA-2是一项在HR+/HER2-（晚期乳腺癌）ABC绝经后患者中比较一线（1L）瑞博西利（RIB）+来曲唑（LET）与安慰剂（PBO）+LET的随机III期临床试验。研究者们将绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者（668例）按照1:1比例随机接受瑞博西利/安慰剂+来曲唑治疗。

经过80个月的中位随访，截至2021年6月10日，结果显示：瑞博西利+来曲唑显示出显著的OS获益。瑞博西利组与安慰剂组的中位总生存期分别为63.9个月vs 51.4个月，瑞博西利联合来曲唑治疗绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中位OS延长超过12个月！且瑞博西利组的OS获益随生存期的延长而增加。

4.

新型口服SERD类药物

除此之外，还有新型口服SERD类药物，说到SERD药物，目前市面上的代表药物就是氟维司群，对于晚期激素受体阳性的乳腺癌患者而言，这个药品应该并不陌生。氟维司群需每月肌肉注射给药且需要低温保存，这对于患者来说多有不便。因此口服SERD新药的开发将为广大患者带来更具竞争力的治疗新选择。

 

目前正在研发中的有罗氏的Giredestrant（GDC-9545）、礼来的LY3484356、阿斯利康的AZD9833、Radius公司得Elacestrant（艾拉司群）、赛诺菲SAR439859等。

HER-2阳性治疗

研究显示20%~25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者，由于HER2阳性本身是预后不良的因素，疾病更容易进展到晚期。随着抗HER2诊疗策略的发展，多临床决策点、多靶向药物治疗模式将为HER2+患者争取最大化的治愈机会。随着临床研究的发展，针对HER-2阳性乳腺也出现了很多新药。

1.

DS-8201（又称T-DXd）

【商品名】ENHERTU

【生产商】阿斯利康

【FDA批准时间】2019年12月21日

【适应症】多线治疗进展的HER2阳性的晚期乳腺癌

【使用方法】静脉输液， 5.4 mg/kg ，21天为一个周期，直至疾病进展或不可耐受毒副反应。

【不良反应】中性粒细胞降低、白细胞降低、贫血、低钾血症、血小板减少、AST升高、食欲下降、粒细胞减少性发热、蜂窝织炎、腹泻等。

该获批是基于DESTINY-Breast01的II期研究数据。该试验纳入的患者既往中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗，属于超级后线难治型。

结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR（客观缓解率）达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%，临床获益率为76.1%；中位DOR（缓解持续时间）为14.8个月；中位PFS（无进展生存期）为16.4个月；1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果佳。

所以，在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201带来了前所未有的新突破，疗效惊人，并且获益持久。 

2.

图卡替尼（tucatinib）

【商品名】TUKYSA

【生产商】西雅图基因技术公司(Seattle Genetics Inc.)

【FDA批准时间】2020年4月17日

【适应症】用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。

【使用方法】推荐的起始剂量是300mg，一天两次。口服给药

【不良反应】腹泻、手足综合症、恶心、疲劳、呕吐

HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。

总人群的研究结果显示，图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS，使死亡风险降低34％，临床效果可以称为“非常显著”。在总体人群中，有291例患者(48%)基线时存在脑转移，对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。研究分析结果表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案均有显著效果。 

总体而言， 曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可在临床上显著降低患病或死亡风险，尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

三阴性乳腺癌治疗

三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌15%-20%左右。相比其他类型的乳腺癌，经过大量的临床观察与相关实验数据，发现三阴性乳腺癌经常存在治疗方式局限，侵袭性强、预后差等问题，但医学界也不允许它逍遥法外。近年来，学者们不断研究攻克三阴乳腺癌的制胜法宝，也在不少治疗领域取得不错的进展与突破。

注射用戈沙托珠单抗

【商品名】Trodelvy

【生产商】云顶新药

【FDA批准时间】2021年4月8日

【适应症】用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）

【使用方法】在21天的治疗周期的第1天和第8天，每周给予本药1次。第一剂的剂量滴注时间超过3小时，若患者能很好的耐受第一剂，则以后的滴注时间可控制在1至2小时。

【不良反应】中粒细胞减少、腹泻。

Trodelvy将三阴乳癌患者的死亡风险降低了57％！在3期ASCENT验证性试验的临床数据。ASCENT共纳入了529例不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者至少经过2次先前的化疗后复发，如果进展在12个月内发生，则其中1例可以接受新辅助治疗或辅助治疗。研究参与者以1：1的比例随机分配，在21天周期的第1天和第8天（n=267）接受Trodelvy  10 mg / kg的静脉输注（n=267）或单药标准化疗（n=262）。

在今年的ASCO大会中，更新了其研究结果，在此前只接受过一种全身性治疗的转移性患者亚群中：SG将患者疾病或死亡风险降低59%，PFS为5.7个月vs1.5个月；将患者的总生存期延长到10.9个月，化疗组为4.9个月；同时还观察到SG表现出更高的ORR（30%vs3%）和CBR（42%vs6%）。

目前，戈沙妥珠单抗在中国的上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并被纳入优先审评品种。

最后

除上述罗列的新药外，还有很多在研的药物。总而言之，越来越多的新药物、新疗法遍地开花，这给乳腺癌患者带来了新的希望。虽然任何新药物新疗法的产生都会伴随着一定程度的风险，但是通过临床专家的不断深入研究，规避风险的手段已经被获取，使得乳腺癌新型治疗的格局变得更为清晰明朗。我们相信乳腺癌离“治愈”的那一天早晚会来，乳腺癌患者长生存在未来也绝不是梦！

参考资料：

[1]Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30.

[2]MONARCH-3: Abemaciclib as initial therapy foradvanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35:3638-46.

[3]MONARCH-2: Abemaciclib in combination withfulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressedwhile receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35:2875-84.

[4]MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy inwomen with HR+/HER2– advanced breast cancer: the multinational randomized phaseIII study.Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct22;12.

[5]Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (Faslodex): development of a novel, 'pure' antiestrogen [published correction appears in Cancer 2001 Jan 15;91(2):455]. Cancer. 2000;89(4):817-825.

[6]Bardia A, Kaklamani V, Wilks S, et al. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(12):1360-1370.

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