编者按 日前CSCO BC大会上发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021）》。其中，对CDK4/6抑制剂的药物种类进行了明确的推荐，在HR阳性绝经后晚期乳腺癌NSAI和SAI治疗失败的患者中，阿贝西利+氟维司群均为1A级推荐。该推荐基于哪些循证依据？新版指南激素受体阳性乳腺癌部分又有哪些其他更新点？《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授和西安交通大学第一附属医院杨谨教授共同为您进行解读。 更多内容，请戳视频 ☟
《肿瘤瞭望》：2021年4月11日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021）》在2021年CSCO乳腺癌年会发布。作为CSCO大会上激素受体阳性乳腺癌更新要点的解读专家，能否请您为我们介绍下激素受体阳性早期和晚期乳腺癌重要更新点？
郝春芳教授：CSCO乳腺癌诊疗指南中激素受体阳性（HR+）内分泌治疗共分三大板块：早期术后辅助内分泌治疗、新辅助内分泌治疗和复发转移后的内分泌治疗。辅助内分泌治疗部分与之前相比没有特殊变化，依然是按照月经状态和不同风险度进行分层。新辅助治疗领域，也是根据月经状态有着不同的治疗推荐级别。由于目前仍缺乏对绝经前HR+乳腺癌患者新辅助化疗与新辅助内分泌治疗的头对头研究，指南中强调新辅助内分泌治疗适用于需要术前新辅助治疗而不适合新辅助化疗、以及暂时不需要手术或无须即刻手术的绝经后HR+患者，证据级别中芳香化酶抑制剂（AI）依然作为1A类证据推荐。CDK4/6抑制剂在新辅助内分泌治疗中也进行了尝试，但是目前还缺乏高级别的证据，因此为2B类推荐。
HR+晚期乳腺癌解救内分泌治疗最主要的更新体现在4个方面：
第一，针对既往没有进行过内分泌治疗的患者，基于FALCON研究的结果以及氟维司群恢复进入医保带来的可及性氟维司群带着2A类的证据级别回归至Ⅰ级推荐。基于MONALEESA-3研究和FLIPPER研究，在Ⅱ级推荐中又新增CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为可选治疗策略。
第二和第三点变化体现在药物治疗的细化选择上，如既往TAM治疗失败患者，II级推荐中AI和氟维司群单药治疗证据级别由1A下调为2A。基于中国的临床实践和ACE临床研究的结果，在2021年的指南更新中，HDAC抑制剂调整为西达本胺。
第四点，在AI治疗失败的人群中，作为I级推荐，同样是CDK4/6抑制剂联合氟维司群，阿贝西利和哌柏西利分别作为2个不同的证据级别去推荐。
杨谨教授：2020版CSCO指南对激素受体阳性晚期乳腺癌（HR+ABC）内分泌治疗采取了分层治疗的原则，2021版指南将既往没有进行过内分泌治疗的HR+ABC内分泌治疗的患者，氟维司群由既往Ⅱ级推荐回归至Ⅰ级推荐。其证据来源还是Ⅲ期的FALCON研究，该研究显示了与第三代芳香化酶抑制剂（AI）相比，氟维司群单药显著改善了既往未经内分泌治疗的HR+ABC的PFS。
诸多大型临床研究已经显示CDK4/6抑制剂靶向联合内分泌治疗ER+/HER2-乳腺癌患者取得了很好的结果，针对CDK4/6抑制剂是联合氟维司群好还是联合AI好的问题，2020年ASCO会议报道了PARSIFAL研究，该研究旨在评估哌柏西利联合氟维司群或AI在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究入组患者包括了既往没有进行过内分泌治疗的人群，结果显示两组的疗效并没有显著的差异。亚组分析提示，既往接受过AI治疗的患者，联合氟维司群的疗效还是优于联合AI组，但需要待进一步Ⅲ期试验进行验证。因此，目前在内分泌治疗敏感患者中还是采用CDK4/6抑制剂联合AI的治疗策略（Ⅰ级推荐），而CDK4/6抑制剂联合氟维司群是Ⅱ级推荐。
郝春芳教授：哌柏西利联合氟维司群的PALOMA-3研究和阿贝西利联合氟维司群的MONARCH-2研究的优效性结论使得CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗得到了很好的推荐级别。在AI治疗失败的患者中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群依然作为Ⅰ级推荐，但在2021版指南中哌柏西利+氟维司群（2A）和阿贝西利联合氟维司群（1A）分别作为不同的证据级别进行推荐。
PALOMA-3研究亚组分析显示，哌柏西利对内分泌治疗敏感的患者有OS的获益，而MONARCH-2研究中看到全组人群OS的获益，此外，以中国人群为主的MONARCH plus研究结果同样显示了阿贝西利联合AI或氟维司群在中国人群中治疗的高效性。基于阿贝西利联合氟维司群更好的循证证据，以及在中国获批的适应症（联合AI和联合氟维司群），在证据级别上与哌柏西利有一个区分。
杨谨教授：MONARCH plus是由江泽飞教授和胡夕春教授牵头，中国学者主导的全球多中心Ⅲ期随机对照研究，在中国共有28家研究中心参与其中。该研究设计独特，分为 A队列和B队列，A队列纳入未接受内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，采用国际标准的阿贝西利联合NSAI与NSAI单药治疗进行比较。B队列纳入内分泌治疗耐药的人群，采用阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药进行对比，主要研究终点为两个队列的PFS。A、B队列均纳入了80%以上的中国人群，两队列还均纳入了60%的内脏转移患者，且在B队列中既往AI治疗的比率达到82%，内分泌原发耐药的患者比率也高达34%，均超过MONARCH-2研究10个百分点，即B队列纳入了更多既往AI治疗或内分泌治疗原发耐药的人群。
结果显示，无论是A队列还是B队列，无论是阿贝西利联合NSAI或氟维司群，PFS均获得延长，B队列效果更为显著[HR=0.376（95%CI：0.240～0.588，双侧检验P＜0.0001）]。尤其值得注意的是，对于有内脏转移、以及既往内分泌治疗失败（原发耐药/继发耐药）的患者，在内分泌治疗基础上联合阿贝西利，患者的PFS均获得了显著改善，疾病复发或死亡风险降低一半以上。安全性数据显示，阿贝西利在中国人群的安全性和耐受性良好。
MONARCH plus研究提供了阿贝西利中国人群中的治疗证据，基于这样的学术成果，阿贝西利在中国获得了2个适应症：与芳香化酶抑制剂联合用于HR+/HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。并且改变了治疗指南，当前其适应症在CSCO BC指南中均为1A类证据的推荐。
郝春芳教授：选择治疗方案既要考虑药物可及性，又要考虑患者的经济承受能力。在2020年CSCO指南中，HR+ABC内分泌治疗部分面临的挑战最大，CDK4/6抑制剂等靶向联合内分泌治疗方案在2020版指南中得到了Ⅰ级推荐，充分凸显了指南的先进性，但药物可及性较差。以阿贝西利为例，2020年该药在中国不可及，2021年该药物在中国获批上市，变得可及，希望指南的更新能够促进其早日进入医保目录，使得中国乳腺癌患者能够买得起，用得上。把优效的治疗方案用到实处，从而给中国患者带来更大的获益。
杨谨教授：我认为CDK4/6抑制剂会成为HR+/HER2-乳腺癌患者治疗的优选策略，也必将进入中国医保目录，造福更多中国乳腺癌患者。无论在NCCN指南、ABC5指南以及CSCO BC指南中CDK4/6抑制剂均是覆盖一线甚至全线的治疗推荐。真实世界研究显示由于中国不同地区医保状况，经济水平等因素制约，使得目前只有5%的HR+/HER2-晚期乳腺癌在一线治疗中选择CDK4/6抑制剂。此外，无论是Ⅲ期的临床研究还是国内外真实世界的研究都显示越早应用CDK4/6抑制剂，患者的获益越大。我相信随着CDK4/6抑制剂被纳入医保，将来会有越来越多的患者在一线治疗中选择这个高效的治疗方案，从而使患者得到更大获益。
肿瘤瞭望也了解到，在本周阿贝西利中国正式供货的同时，中国妇女发展基金会发起了“汝爱有礼”慈善援助项目，帮助患者提升药品可及性。
杨谨教授：CSCO BC指南每年都会进行更新，使得其更加贴近于临床实际，临床可操作性更强。今年的更新内容还包括了药物不良反应的管理，对于HR+乳腺癌患者，即使有治疗效果很好的药物，但只有控制好不良反应，才能保证患者能长期接受内分泌和CDK4/6抑制剂的治疗。
不同CDK4/6抑制剂在不同人群都显示出了OS获益，这不仅在近期缓解率和PFS的改善上体现出来，而且还表现为患者生活质量的改善和良好的安全性，同时为医生如何更好、更全面的管理患者也提出了挑战。因此，临床应用以阿贝西利为代表的CDK4/6抑制剂时有必要告知患者有可能出现的相关不良反应，使患者减少恐慌和畏惧，以保证治疗的持续性。
此外，临床用药过程中对患者进行监管也能最大程度减少不良反应的发生。腹泻是阿贝西利的常见的不良反应之一，但MONARCH plus研究显示，患者3-4级腹泻的发生率＜5%，在临床实际操作中，细致的观察、精心的处理，使得该不良反应安全可控。其他少见不良反应，如Q-T间期延长、血栓形成、间质性肺炎等也是临床医生应该进行了解的，以便及时发现并进行处理，从而保证患者持续安全的应用药物，进而延长患者的生存。
郝春芳教授：2020年突如其来的新冠疫情影响到了乳腺癌患者的治疗，2021版CSCO指南开创性的新增了新冠疫情下乳腺癌治疗的管理条目，这是在CSCO BC江泽飞主委的领导下对疫情所采取的迅速反应，根据现实情况适时调整治疗策略，充分体现了中国智慧。鉴于疫情的常态化以及未来还有可能会有其他类似突发事件的出现，因此，新增的《常态化疫情防控下乳腺癌患者管理》会起到很好的指导性作用。
专家介绍
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
医学博士 副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
专家简介
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤药物监测专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
联系客服
