【最新进展】嗜铬细胞瘤急性心力衰竭的病因、发病机制及处理

点击标题上面的蓝色字体↑[首都急危重症医学高峰论坛]可直接关注。

概述

嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺包括包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。而嗜铬瘤细胞则大多分泌去甲肾上腺素，其次为去甲肾上腺素和肾上腺素二者，少数仅分泌肾上腺素。肾上腺素型嗜铬细胞瘤主要分泌肾上腺素，兴奋α、β₁和β₂受体。通过β₁受体介导作用于心脏是心率增快，SBP轻度升高而DBP上升不明显。减慢心率选择β阻滞剂。去甲肾上腺素型嗜铬细胞瘤分泌去甲肾上腺素为主，去甲肾上腺素对α受体的作用远大于β受体，故全身血管收缩，外周阻力增高，心肌收缩力增强，SBP及DBP均增高，心脏后负荷过重，可致左心衰竭；此外去甲肾上腺素引起肺血管收缩，导致肺动脉高压，右心负荷过重。阻滞α受体降低嗜铬细胞瘤患者血压可防止心衰肺水肿的发生。

嗜铬细胞瘤血压急剧升高虽然是急性左心衰竭的原因，但是嗜铬细胞瘤的典型症状阵发性高血压，头痛、心悸和出汗不一定总是存在，可能以不典型表现起病，包括Takotsubo心肌病（儿茶酚胺心肌病）、扩张性心肌病、急性心肌炎或急性心肌梗死所致的急性肺水肿，甚至迅速出现心源性休克、猝死。因此不容易确诊。难以诊断是因为少见，澳大利亚的 McNeil等^[1]回顾性分析38596例尸检结果，发现嗜铬细胞瘤占1/2000。另一项Mayo Clinic^[2]的回顾性资料，在1950-1979年的45800例患者中确诊嗜铬细胞瘤仅11例，而11例中5例为尸检确诊。就此推算非家族性嗜铬细胞瘤的年发病率为0.8/100000人-年。瑞典肿瘤登记得到相似结果，42%的嗜铬细胞瘤是在死后确诊的^[3]。然而临床流行病学仍然不清。Sardesai SH等^[4]曾报告6例嗜铬细胞瘤患者均表现为严重急性肺水肿不伴高血压。5例死于突发急性肺水肿，尸检病理符合嗜铬细胞瘤，其中4例心脏组织学检查示广泛心肌灶性坏死。6例中只有2例生前经腹部CT确诊嗜铬细胞瘤(1例死于心衰，另1例恢复)， 其他4例出现肺水肿后迅速死亡，来不及检查确诊。故临床见到的儿茶酚胺心肌病远低于尸检所见。

嗜铬细胞瘤发生心力衰竭的病因

1. 阵发性高血压，血压急剧升高； 2. 高水平儿茶酚胺导致Takotsubo心肌病，临床表现可酷似心梗； 3. 嗜铬细胞瘤急性心肌炎和心肌病（扩张性或肥厚性）；急性心肌炎和扩张性心肌病患者LVEF减低，收缩功能重度受损，肥厚性心肌病LVEF一般正常，常伴左室舒张功能不全； 4. 冠状动脉痉挛或合并冠心病发生急性心肌缺血或心肌梗死；5. 在儿茶酚胺心肌病左室收缩功能不全的基础上，低容量性低血压使心输出量进一步减少发生心衰和心源性休克； 6. 快速心律失常尤其快速房颤，房颤时心输出量减少30%，诱发急性左心衰竭。

在嗜铬细胞瘤继发性扩张性心肌病、急性心肌炎、Takotsubo心肌病或急性心肌梗死左室EF下降时，发生左室收缩性心衰，当前称EF降低的心衰（EFRHF）,而左室肥厚者如果收缩功能正常，因舒张功能不全发生舒张性心衰，又称EF保留的心衰（EFPHF）。无论EFRHF或EFPHF，心衰的症状、体征和血液动力学改变相似，心衰严重时发生心源性休克。急性左心衰竭时右心漂浮导管血液动力学检查可见左室充盈压，即肺毛细血管嵌顿压（PCWP）>18mmHg，心脏指数（CI）<2.5L/min/m²，而收缩压(SBP)>100mmHg。心源性休克时PCWP>20mmHg, CI<2.0L/min/m², SBP<90mmHg。临床除低血压外，有组织灌注减低表现，如尿量减少（<20ml/h），肢体凉，神智模糊等，如果只有血压低不伴组织灌注低的表现，称为低血压。

嗜铬细胞瘤发生心力衰竭的病理生理机制

嗜铬细胞瘤发生心力衰竭的病理生理机制是多因素的。 1. 血压急剧升高引起左室后负荷增加，左室充盈功能受损，充盈压升高发生急性肺水肿。 2. 儿茶酚胺引起心肌纤维损伤导致心肌功能障碍是肺水肿最常见的主要病理生理机制。嗜铬细胞瘤大量儿茶酚胺损害心肌已被证实^[5]。过度的去甲肾上腺素使肌浆膜的通透性增加，钙内流增加，造成心肌的直接毒性作用和心肌细胞坏死^[6]，以及儿茶酚胺的过氧化作用^[7]及氧自由基^[8]也对心肌细胞的毒性损伤。儿茶酚胺引起心肌损伤表现为心肌细胞坏死，开始时心肌细胞广泛水肿，细胞核轻度改变，以后心肌细胞退行性改变伴心肌束减少，炎症细胞浸润以及间质纤维化。肿瘤切除后可恢复。 3. 长时间高水平儿茶酚胺导致心肌β受体下调，心肌收缩单位数量减少和心肌纤维功能下降^[9]，并对去甲肾上腺素正性肌力药的敏感性下降。 4. 儿茶酚胺引起冠状动脉痉挛^[10]导致低氧及微循环供血不足，发生心肌缺血、顿抑或心肌梗死。或合并冠状动脉粥样硬化时可发生急性心肌梗死。心肌缺血或心肌梗死常并发急性左心衰竭。 5. 发生快速心律失常，如快速房颤时，心室率增快，左室充盈受损，充盈压升高，心搏量减少，发生急性左心衰竭。 6. 在嗜铬细胞瘤低容量的情况下，心输出量下降势必进一步降低血压甚至发生心源性休克^[6]。 7. 嗜铬细胞瘤发生急性肺水肿时可表现为Takotsubo心肌病（儿茶酚胺心肌病）,节段性室壁运动减低或左室整体室壁运动减低，左室EF下降，造成心肌泵功能减低。 8. 儿茶酚胺短暂增加肺毛细血管压力引起非心源性急性肺水肿。

嗜铬细胞瘤心力衰竭处理

1. 改善血液动力学，缓解心衰症状：吸氧、镇静纠正低氧血症，立即建立静脉通道，静脉注射袢利尿剂（如呋塞米20mg）减轻心脏前负荷，缓解呼吸困难症状。静脉滴注硝酸甘油开始剂量为5μg/min，每3-5分钟增加5μg/min到有效后维持静滴或硝普钠开始0.5μg/kg/min，根据治疗反应以0.5μg/kg/min递增，逐渐调整剂量，常用剂量为3μg/kg/min。也可用选择性α1受体阻滞剂乌拉地尔（Urapidil）， 静脉弹丸式推注25-50mg或静滴50-100μg/kg/min。α受体阻滞剂对控制嗜铬细胞瘤高血压和急性肺水肿更有效。当有线索怀疑嗜铬细胞瘤时正性肌力药宜选用非肾上腺素类药物如洋地黄（毛花甙丙0.4mg+5%GS 20ml缓慢静注）或磷酸二酯酶抑制剂米力农负荷量25～75μg/kg，缓慢静注5~10分钟，以后0.25～1.0μg/kg/min静滴维持，每日最大剂量不超过1.13mg/kg。应尽快行心电图、超声心动图及胸片检查，测定BNP或NT-proBNP，Ck、CK-MB和肌钙蛋白I/T及血气分析，了解是否有急性心肌梗死及左室结构、室壁运动及左室EF。左心或全心扩大，左室EF重度减低者符合继发性扩张性心肌病，或是否符合Takotsubo心肌病。Takotsubo心肌病经治疗心衰控制后心电图和超声心动图心尖部气球样无运动改变可逆转，心脏功能和结构可恢复正常。严重急性肺水肿，低氧血症不能纠正者予气管插管机械通气。

2.抗休克治疗：严重急性左心衰竭发生心源性休克者多见于嗜铬细胞瘤急性Takotsubo心肌病或合并急性心肌梗死。需应用多巴胺5-10μg/kg/min或去甲肾上腺2-8μg/min静滴抗休克治疗，血液动力学不稳定者可行右心漂浮导管检查，监测PCWP，心输出量（CO），心脏指数（CI），体循环和肺循环阻力和中心动脉压。药物治疗心衰和休克效果不满意时可行主动脉内气囊反向搏动（IABP）治疗以降低射血阻力，增加冠状动脉灌注，改善心肌供血，或体外膜氧合器( extracorporeal membrane oxygenation，ECMO),一种短期呼吸替代兼有循环辅助功能的装置，纠正休克改善心功能。文献报告一例年轻嗜铬细胞瘤患者出现儿茶酚胺诱发的难治性急性心力衰竭，药物治疗无效时短期应用ECMO支持，病情迅速改善^[11]。

3.心电图表现为心肌缺血或ST段抬高心肌梗死（STEMI）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI），血肌钙蛋白I或T升高时，可能是酷似心肌梗死的Takotsubo心肌病，也可能是高浓度儿茶酚胺引起冠状动脉严重痉挛导致心肌缺血或心梗，或年长的嗜铬细胞瘤患者合并冠状动脉粥样硬化狭窄、闭塞性病变导致的急性心肌梗死。毕竟Takotsubo心肌病只占急性冠状动脉综合征（ACS）的1-2%，再者患者胸痛持续，必须尽快行冠状动脉造影，如果证实合并冠心病冠状动脉闭塞或重度狭窄，可尽早实施介入再灌注及冠状动脉重建，挽救心肌。如冠状动脉正常，超声心动图无论表现为左室心尖无运动气球样膨出的典型Takotsubo心肌病形态，还是左室基部、中部无运动而心尖部运动增强的特征均为儿茶酚胺心肌病，经积极支持治疗多数可迅速恢复。

4.快速房颤或房扑时血液动力学受到影响，需迅速控制心室率，选用心脏选择性、短效的β1阻滞剂艾司洛尔0.5mg/kg，1分钟内静脉注射，随后0.1–0.3mg/kg/min静脉滴注可迅速控制心室率。

5. 嗜铬细胞瘤合并急性左心衰患者只有尽快确诊手术切除肿瘤，才能恢复及存活，对急性肺水肿来诊的患者，应仔细询问症状和病史，如有高血压，血压波动大，体位性低血压，高血糖或心动过速等任何怀疑嗜铬细胞瘤迹象时应尽快测定血和尿的间变甲肾上腺素（metanephrines,MNS），行胸腹部CT以及早确诊手术治疗。Grinda等报告^[12]一例49岁男性患者严重肺水肿入院，随后发生心源性休克及心脏骤停成功心肺复苏。cTnI和NT-proBNP升高 ，心电图未见心肌缺血或心梗，胸片双侧渗出符合肺水肿，ECHO：严重整体室壁运动减低，LVEF12%，但未见左室扩张。尽管机械通气、扩容治疗以及多巴胺和去甲肾上腺素治疗，血液动力学和呼吸状况恶化，行IABP及冠状动脉造影示正常。胸腹CT 发现右肾上腺肿块，血肾上腺素和去甲肾上腺素和尿VMA（香草基扁桃酸，VMA为去甲肾上腺素和肾上腺素最终代谢产物）均增高，诊断嗜铬细胞瘤。患者出现多脏器衰竭，使用体外机械辅助装置支持衰竭心脏和肺的功能。机械辅助装置治疗第4天，患者血压急剧升高，CCB、α和β受体阻滞剂及扩血管药无效，迅速出现严重肺水肿，决定在机械辅助装置支持下手术切除嗜铬细胞瘤，病理证实嗜铬细胞瘤，心肌活检示轻度心肌肥大及纤维化。术后10天及30天血和尿儿茶酚胺恢复正常，ECHO心功能恢复。机械辅助装置使用70天。90天后出院。12个月随诊左室EF60%，胸腹CT未见异常。这是非常罕见的病例，但提示心力衰竭病情危重时在来不及术前准备情况下手术切除肿瘤患者有希望存活。合并心衰患者经治疗病情稳定后应常规行嗜铬细胞瘤术前准备，服用α受体阻滞剂后再加用β受体阻滞剂治疗以及适当补充容量。然后择期手术。

总结

急性左心衰竭是嗜铬细胞瘤致命并发症。及早确诊嗜铬细胞瘤，积极合理治疗可降低死亡率，并为术前准备创造条件。嗜铬细胞瘤患者发生急性左心衰竭的病因和病理生理为1. 阵发性高血压，血压急剧升高，加重左室后负荷，左室充盈压升高； 2. 高水平儿茶酚胺心肌的直接毒性作用致心肌细胞坏死以及儿茶酚胺的氧化应激作用及氧自由基对心肌细胞的毒性损伤。导致继发性儿茶酚胺心肌病、急性心肌炎、扩张性心肌病或肥厚性心肌病，左室收缩或舒张功能受损；3. 冠状动脉痉挛或合并冠心病发生急性心肌缺血或心肌梗死；5. 在儿茶酚胺心肌病左室收缩功能不全的基础上，低容量性低血压使心输出量进一步减少发生心衰和心源性休克； 6. 快速心律失常尤其快速房颤，诱发急性左心衰竭。7.儿茶酚胺引起非心源性肺水肿。

嗜铬细胞瘤患者发生急性左心衰竭应尽快稳定血液动力学。静脉α受体阻滞剂能最有效控制血压和左心衰竭；应用非肾上腺素类强心药；低氧血症不易纠正时应予机械通气；多巴胺或去甲肾上腺素抗休克治疗；快速房颤静脉短效受体β阻滞剂治疗；合并冠状动脉粥样硬化血管闭塞所致AMI，尽快冠脉造影，行介入再灌注治疗及血管重建术；血液动力学仍不稳定时可予IABP或ECMO降低左室后负荷，增加心肌灌注，纠正休克，改善心肺功能。患者心衰控制病情稳定后，尽快嗜铬细胞瘤术前准备及手术切治疗。

来源：中国重症超声