你是否参与过MRCT，与区域研究有何区别？
为什么要把研究做到多区域，优势又是什么？
MRCT的基本原则有哪些，设计要点是什么？
通过ICH-E17指南，一起来解读MRCT的基本原则和设计要点吧。
多区域临床试验（multi-regional clinical trials, MRCT）是指一项按照单个方案在多个区域实施的临床试验。
ICH-E17指南（ICH guideline E17 on general principles for planning and design of multi-regional clinical trials）是国际人用药品注册技术协调会专门规范MRCT的指导原则。
今天就通过E17指南，一起来了解 MRCT计划与设计的一般原则。
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为什么要做MRCT
首先要回答的是要不要做MRCT，看看MRCT有哪些优势。
多区域开发策略，相比MRCT还有单独的区域试验，两者之间应该如何选择。
1. MRCT的优势
提高招募患者效率：MRCT于多区域同时进行可提高招募效率，特别是对于 罕见疾病或症状，特定人群如老人、儿童群体，或者 受试者数量庞大，如心血管、疫苗研究等；
考察不同人群适用性：基于不同区域的数据，MRCT可在 单个方案中评价影响药物内在和外在因素，考察不同人群适用性，分析积累数据全球经验共享，也可就此促进MRCT 纳入更多区域。
多区域同步递交上市：多区域同步研发，可减少区域单独实施的研究数量， 减少不必要的重复研究；缩短递交时间的延迟，也可部分区域 避免上市的滞后。
独立或全球策略 各区域研发流程对比
独立的单区域研究与全球策略的研发流程对比来看，MRCT可以减少递交的延迟，使 不同区域的研发时间同步。不仅是确证性阶段， 探索性阶段也可开展MRCT，为确证性MRCT打下基础。
2. MRCT或是单独区域研究
不同区域人群对 药物预期治疗效应可能存在重大差异的时候，需要考虑MRCT是否合适可行。依据不同情况可有以下选择:
MRCT剔除部分区域或区域内亚组: 预期治疗疗效应 重大差异存在于明确的区域或亚组，慎重考虑通过提出部分区域或亚组，仍可实施MRCT。
桥接策略选择MRCT：依据ICH E5原则进行桥接策略的数据来源，此时MRCT可比单区域研究提供 更可靠证据用于结果的外推。
单区域研究更合适的情况：治疗或预防 单个区域流行疾病的药物更适合单区域研究，如抗疟疾药物、针对当地流行病的疫苗或针对特定区域菌株的抗生素等。
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MRCT的基本原则
确定在研发策略中选择MRCT进行多区域同步开发之后，ICH E17指导原则提出了MRCT设计的七条基本原则。
这些原则从 临床设计与执行、统计分析、监管注册等多个角度，影响到MRCT设计的各个方面。
七条基本原则
1、提高研发效率为宗旨：在药物研发项目中策略性地采用MRCT，并按照本指导原则合理设计并执行，可提高药物研发的效率。
3、治疗效应适用整体目标人群为前提：MRCT以治疗效应在整体目标人群适用为前提，并依据适用程度策略性分配区域样本量。
4、依据相似性预先设定合并区域或亚群：合并区域或亚群有助于区域样本量的灵活分配, 便于评价治疗效应在各区域间的一致性，并支持监管决策。
5、主要分析方法结合结构化探索：主要分析方法验证整体治疗效应估计，利用结构化探索考察治疗效应在各区域和亚群间的一致性。
6、高质量研究设计及执行：所有区域依据均需要依据ICH E6要求高质量设计及实施，确保试验执行的质量以及数据的真实可靠。
7、充分于不同监管沟通：鼓励计划阶段与监管有效沟通，获得不同监管区域对全球研究设计方法的认可。
影响治疗效应的内在和外在因素
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MRCT的设计要点
MRCT作为试验本身，除了遵循E17指南，还需要与其他ICH指南包括 E5、E6、E8、E9、E10和E18等一同使用。
作为多区域研究，MRCT又具有其特有的设计要点。在此主要介绍MRCT设计中所需着重关注的要点，包括 区域差异、样本量计划及统计分析计划。
1. 区域差异
区域差异是设计MRCT的 首要考虑。
从 计划阶段就应预先考虑区域差异，在 确证性研究期间收集有关信息， 后期评估期对治疗效应的影响。在区域差异背后，还可能存在内外在差异因素的分布差异。
▌预先考虑区域差异
预先考虑：计划阶段就应考虑 区域差异性，其能被内在外在因素 解释的程度以及 影响研究结果的可能性，综合考虑在MRCT策略中的影响。
评估差异：咨询研究者和专家，应用 最新的相关数据如早期试验、既往同类药物研究经验，评估历史数据的可靠性，也可在确证性研究前于探索性研究中进行考察。
▌区域差异需要考虑的因素
MRCT中识别出区域可能与整体试验结果存在效应差异时，应考虑的因素：
临床定义：不同区域在 疾病定义、诊断方法及对 终点的理解存在差异。因此要 精确定义入排标准以及 研究步骤以减少这些差异。
医疗实践及治疗方案：差异可能影响试验结果及其解释，因此需采用 标准化的方案并对研究者和研究工作人员进行 标准化培训。
文化经济等社会因素：饮食、环境、文化、社会经济和 可及的治疗，可影响受试者招募、依从性和受试者保留。
内在因素敏感性的影响：如药物代谢或受体敏感性的 遗传多态性，体重和年龄影响的PK-PD特征和药物有效性和安全性等。
▌以区域差异为表现的内外在差异
通常差异因素可以通过良好的设计和执行来缓解，还可通过提供额外的支持，如 物流、基础设施和实验室等来缓解。
终点疗效差异由于区域间疾病严重度或种族的分布差异导致
而有些差异在缓解策略之后仍存在，是由于影响治疗效应的内在或外在因素在区域间的 分布差异导致，如疾病严重度或种族在不同区域的分布差异等。
就此就需要 合理的分层和不同区域 样本量的合理分配。
2. 样本量计划
样本量计划的 总体原则是确保足以评价整体的治疗效应。
MRCT通常根据而区域分层随机化和分析，如果观察区域间临床差异，则需要进一步研究差异 是否由内在或外在因素差异所致。
▌总样本量
ICH E9的统计学一般原则适用样本量计划，MRCT需要额外考虑的因素：
治疗效应大小：与试验中所有区域均具有临床相关性的治疗效应大小；
预期的变异度：基于各区域合并数据的主要指标的预期变异度
以上可能导致相较于单一区域试验的样本量增加，其程度取决于： 特定疾病和药物作用机制，内外在因素对药物反应，早期探索性试验的的数据。
▌区域样本量分配
区域样本量分配应具有 科学基础， 支持各区域疗效的 一致性评价，支持 监管决策信息。
考量因素：各区域疾病的 患病情况，各区域规模及预期入组率, 已知 (或假设）影响治疗效应的 内在和外在因素，各区域上述因素的 发生率，影响入组率的 操作考虑。
分配方法：包括 按比例分配、平均分配、效应保留、区域显著性和 固定最小数量等，其定义及特点如下：
区域样本量分配方法及特点
实际样本量分配还可以 结合运用多种分配方法，如初始使用比例分配，考虑患病率及区域规模，随后通过合并区域等方法修正，减少样本量中较大的不均衡。
目前尚无公认或最佳的样本量分配方法，无论采用哪种策略,都须注意 确保不存在单个或多个区域样本量占主导地位，从而主导试验结果的情况。
▌ 样本量的其他考量
合格亚组或亚群：样本量的分配还可以基于相似性 合并区域（如加拿大和美国合并为北美地区），基跨区域之间相似定义的子集进行 合并亚群（如种族常可作为区间间的合并亚群）。
事先同各监管达成一致：如区域的 最小样本量/比例，非劣效或等效性试验的界值。如沟通后仍存在不同监管要求，则样本量遵循 最严格的界值。
样本量增加的原因：MRCT总样本量的原因应是因 预期变异增加所致，而 不是过度严格或随意主观增加区域样本量。
3. 统计分析计划
MRCT的统计分析话同样遵循 ICH E9的一般性统计学原则。
分析策略应能对 重要亚群和各区域进行 定性和或定量的风险获益评估，事先获取监管关于分析策略的意见，方案中详细说明一个主要分析方法，启动前获得监管同意，治疗分配揭盲前保证试验完整性。
▌主要分析
主要分析对应 治疗效应的假设检验和估计，对大多数MRCT，数据来自与 所有区域和亚群。
主要分析考虑因素：1、 目标人群；2、 主要关注的终点/变量；3、多区域、多亚群的相关 内外在因素；4、目标人群层面描述治疗效应所需的 汇总数据。
如区域分层则进行区域校正；如合并区域及合并亚群，需应反应在分析中。
▌各区域和各亚群一致性的考察
MRCT的统计分析策略应包括各区域和各亚群治疗效应一致性的评价。治疗效应一致性定义为 不同区域或亚群中的治疗效应无临床相关差异。
分析方法包括：1、描述性总结；2、图示；3、包括协变量校正分析在内的基于模型的估计；4、区域与治疗交互作用的检验
结构化探索效应差异：
已知的预后或预测因子：制定计划在分析模型中评价；
非预期区域差异：事后分析，优先考察已知的预后因子解释治疗效应的差异；
无法解释的区域差异：需进一步事后研究，可能需要包括其他临床试验数据或其他来源的支持性证据的其他数据。
▌分析及评价的其他考量
MRCT中的亚组分析：除预设的包括区域或亚群的亚组分析以外，观察到整体疗效亚组差异，还可以进一步探索其在 各区域或合并区域间是否一致。
区域治疗效应的估计：需描述统计方法以 估计和报告治疗效应并衡量各区域不确定性，包括 区域样本量太小时的调整策略。
支持监管决策的依据因素：生物学上的合理性、内部一致性（如 其它次要终点的区域差异性的相似模式） 和/或 外部一致性（如同一种药物在 其它临床试验中的相似模式） 、 证据强度、临床相关性、以及 统计学不确定性。
4. 其他设计考量及扩展研究
除了区域差异、样本量计划以及统计分析计划以外，ICH E17指南还就MRCT所涉及其他设计和方案问题作了阐述，在此简单介绍。
▌其他设计考量
受试者选择：需要统一的疾病分类、诊断标准、风险人群定义等，诊断工具，主观标准，测量工具或检测手段，影像方法的标准化等；
剂量的选择：合适参数的PK和/或PK-PD研究，识别影响药物反应的重要因素，设定合适的剂量范围，与监管讨论剂量选择策略；
终点的选择：需考虑终点定义的不同理解和/或测量的终点指标、各区域使用经验，评价时间和评价方法需预先沟通；
数据的收集与处理：IDMC的考量；中心实验室/影像判定；协调各中心启动；遵循ICH E6的质量管理； 中心化和基于风险的监查；电子化数据采集和报告；语言间的一致性。
对照组的选择：应考虑到现有的标准疗法、支持试验设计的充分性证据，以及伦理考量。MRCT中注意区域间剂型、对照来源的一致性。
合并用药的处理：合并用药尽可能各区域间相同，方案应规定允许和不允许使用的合并用药及剂量。
▌扩展研究
实际MRCT的设计及执行过程中，由于部分区域的 启动时间延迟、区域监管对于 样本量或者特定的关注问题等因素，不能在全部地区同时进行分析以及递交申请，此还会牵涉到新的的问题，比如扩展研究。
扩展研究（extension）涉及的问题包括但不限于： 临床执行、注册递交以及 全球与区域分析计划及结果的一致性问题等，有时间作为专门的话题再来谈。
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总结
本次结合ICH E17指南，介绍了MRCT的特点，基本原则以及主要设计要点：
1、MRCT在 招募效率， 考察人群适用性及多区域同步递交上有优势。预期存在重大差异时，需要考虑MRCT是否可行。
2、MRCT有 七大原则，分别从 设计执行、统计分析、监管注册等多个角度，影响到MRCT设计的各个方面。
3、MRCT设计要点，主要介绍了 区域差异、样本量计划以及 统计分析三个方面，简单介绍了指南涉及的其他考量。
伴随着中国医药研发和市场的发展，中国将越来越多地参与到全球MRCT的设计与执行当中，发起自中国的MRCT也将越来越多地获得各个监管的批准。
遵循ICH指南设计、执行及分析的高质量MRCT，也将成为中国走向医药强国成功之路的注脚。
