1．晶型
晶型(crystalline forms，polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响，有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图1—4中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和 b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别。在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元——晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。
多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。磺胺噻唑有三种晶型，黄体酮有五种晶型，烟酰胺有四种晶型，法莫替丁也发现有两种晶型。对于不同晶型的编号尚无科学界定，人们习惯用罗马数字表示同一物质的各种晶型，通常以它们发现的先后依次表示为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型等等，有时这种先后次序也反映它们在室温的稳定性。在科技文献中。也经常可以看到用希腊字母或英文字母依次相应表示不同晶型，但所有这些编号均与晶型的特征常数无关。
晶型不同于晶癖(crystalline habits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等；而对于外形相同的物质，它们的晶型却很可能完全不同。因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或X-射线衍射等工具。
2．稳定型、亚稳定型和无定形
同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种称为稳定型(stable form)，而其它的晶型都划归为亚稳定型(metastable form)。除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。另外，值得指出的是，相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶性的状态，即无定形粉末 (amorphous particles) 或简称无定形。无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同一物质只有一种无定形存在。无定形粉末的非晶性(amorphism)使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光熄灭现象，很容易与结晶性粉末区别。在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大差别。但是，无定形与晶型在一定结晶条件下也同样可以转换。
3．假晶型
当化合物从某种溶剂中结晶时，如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形转变成晶型。因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型(pseudocrystalline forms)或溶剂化物(solvates)。所以，在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现。区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断。
二、晶型转换和制备
1．晶型转换
不同晶型在一定条件下的互变称为晶型转换(crystalline transition)。从微观结构来看，晶型发生转换时晶格的变化有可能仅仅是晶格部分分子在小范围内位置的重排或形状变化，从而产生新的晶格结构，也有可能是原晶格完全破裂并重组成新的晶格结构。前一种变化因为仅有部分弱键断裂而引起一部分分子变动，其它分子仍然保持原有状态，所以在转变过程中固体物理状态可以不发生改变，而后一种变化往往伴随着固体物理状态的变化。
从宏观上可以利用相图来说明发生晶型转换的条件并根据其转换性质进行分类。图1—5是一类晶型系统的相图。在一定温度范围内，同一物质的两种晶型I和Ⅱ具有各自的固-气相变曲线即升华曲线，如图中BD、AE。两曲线在熔点以下某一温度 (转变温度，transition temperature) T1、相交(C点)，液-气相变曲线在转变点上方与固-液相变曲线相交(E或D点)。在转变点C，两种晶型达到平衡而具有相同的晶格能、蒸气压和稳定性。这类晶型系统的特点是，可以在物理状态不改变即熔点以下的某一温度范围内发生晶型的转变(固-固转变)。在转变温度T1以下，晶型Ⅰ较为稳定；而在T1以上，晶型Ⅱ较为稳定。这类在不同温度范围内晶型的稳定性发生逆转的系统称为互变性(enantiotropic)系统。ß-萘酚、甲氧氯普胺、吉吡隆(gepirone，抗焦虑药)等的晶型属于此类系统。
另一类晶型系统称为单变性(monotropic)系统，其相图如图1—6所示。两种晶型的固-气曲线在液-气曲线上相交，该交点即转变点，也就是说其晶型互变只能在熔融状态发生，而在固态条件下只有一种晶型是稳定型，其它晶型只能是亚稳定型。在固态下只能从亚稳定型向稳定型转变而不能逆转。盐酸甲氧氯普胺、磺胺噻唑、无味氯霉素等多数药物均属于这类系统。
2．多晶型的制备
利用晶型系统的转换特点可以进行稳定型和亚稳定型晶型物质的制备。对于互变性系统。可通过加热制备药物的饱和溶液或将药物熔融，在急剧冷却条件下首先析出的是亚稳定型结晶。另外也可以利用固-固转换制备亚稳定晶型或稳定晶型。亚稳定晶型的稳定时间除与晶型本身性质有关以外，也和制备条件有关。例如，甲氧氯普胺有两种晶型，在室温稳定的型Ⅰ的熔融物在冷却后即形成在高温稳定的Ⅱ型，但在室温贮放三天后又恢复成I型。这种转变也同样可在Ⅱ型熔点(147℃)以下和转换温度(127℃)以上加热Ⅰ型固体3天后完成，然后在室温下Ⅱ型转换成Ⅰ型大约需一个月时间。所以，甲氧氯普胺在正常使用条件下只能是Ⅰ型。理论上，如果某一化合物可以形成晶格结构，在一定的实验条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上很多晶型结构非常不稳定，象乙酰苯胺等一些亚稳定晶型在室温下在数秒的时间内即完全转变成稳定的晶格结构。所以，只有那些在室温下转换速度比较缓慢的晶型可能满足临床使用需要，例如黄体酮、磺胺噻唑、雌酮等。否则，除非可以加入其它的物质，使其分子大小恰好可以嵌入该晶型化合物的晶格中，从而阻滞稳定晶格的形成；或者加入的物质可以牢固地结合或吸附在结晶表面，减少其表面自由能，使其在一定程度上减慢转变速度。应用较多的这类物质一般是表面活性剂、微粉硅胶、微晶纤维素等。
对于单变性系统，同样可以应用熔融法或饱和溶液法制备，也可以固-固转换从亚稳定晶型得到稳定晶型。无水甲氧氯普胺盐酸盐的两种晶型Ⅰ型和Ⅱ型熔点分别为187℃和155℃，属单变型。将其溶剂化物 (含一分子结晶水) 在120℃脱去结晶水后继续加热至150℃熔融，将熔融物缓慢冷却即得到稳定的Ⅰ型结晶，而如果急剧冷却则得到亚稳定的Ⅱ型结晶。同样，将Ⅱ型结晶再度熔融并缓慢冷却也形成Ⅰ型结晶。
单变型结晶熔融物的冷却温度和冷却速度对晶型生成影响很大。三硬脂酸甘油酯熔融后迅速冷却至54℃以下，得到a型；若缓慢冷至约60℃左右则得ß′型，其熔点为64℃；若非常缓慢地冷却则得到稳定型ß (熔点71.5℃)。据认为，冷却速度愈慢，分子定向排列的自由度愈大，堆积得愈紧密，故而生成最稳定的晶型。可可豆脂的晶型变化也是同样的情况。
与互变性晶型系统类似，单变性亚稳定型晶型的固态转换速度决定其临床使用的实用性。例如，在20℃条件下，无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型(B型)的半衰期为315h，无定型和B型的混合物转变成稳定型(A型)的半衰期为10524h，而由B型转变成A型的半衰期为24415h，A型在临床上属无效型，由此可见只有B型无味氯霉素具有实用价值。无味氯霉素的晶型转换见图1—7。
晶型互变除与药物本身结晶性质(例如互变性或单变性)有关外，与采用的制备方法以及溶剂、浓度、熔融温度、重结晶温度、冷却速度、晶种等也有很大关系。很多药物的晶型制备都可以说明这些因素的重要性，例如，从乙醇、苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不同晶型。在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从阿a型转变成y型只需要18h,然而在30℃却需要100h，如果同时加入大约1％的y型晶种，则转变时间缩短至50h。又如，在不同温度缓慢蒸发浓度不同的西米替丁水溶液可以得到四种晶型。甲氧氯普胺盐酸盐从丙酮中重结晶形成的溶剂化物在脱溶剂后即得到其Ⅰ型结晶，但是从氯仿中重结晶并脱溶剂后得到的是Ⅰ型和Ⅱ型的混合物。
除采用上述熔融法、溶液法和固-固转换改变晶型外，有时在研磨、混合、搅拌、压片等情况下药物的晶型也可能发生改变，在制剂过程中应该加以注意。例如卡马西平的假晶型(二水合物)在球磨机中粉碎以及压片过程中有50％因失水而转变成亚稳定的ß型，其可压性下降，咖啡因、盐酸马普替林、磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的报道。在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。
3．晶型制备前的热台显微镜研究
热台显微镜(hot stage microscopy，HSM)是一种装备有对载玻片进行加热和冷却循环装置的偏振显微镜，是研究结晶性质的简便、快速和有效的工具。假如在实验中需要了解药物的结晶性质，可以直接将微量样品置载玻片上，测定药物的折射系数，观察偏振光熄灭现象及晶癖、大小等。如果需要了解药物的晶型变换情况，则可以按如下方法进行：
1) 将载有微量药物的玻片置显微镜物镜台上观察其结晶性质，然后加热直至熔融，迅速冷却使之析出结晶，检查熔融前后结晶性质的差别；或者在熔融物中加入少量特殊晶种，或用玻棒摩擦结晶，观察有无固-固转换。根据已知晶型的资料判断结晶转变的类型(互变性或单变性)和新晶型的特征参数。
2) 在载玻片上缓慢加热微量样品(不熔融)观察加热前后晶型的变化，是否出现固-固晶型转换。
3) 将药物溶液滴加在预先冷却的载玻片上，观察重结晶现象和晶型变化，检查不同溶剂的影响。如果有多晶型的存在，则溶剂的改变有可能产生不同晶型。也可以先将溶剂滴加在载玻片上，加人适量药物粉末混合，缓缓升温使成过饱和溶液，继续加热，随溶剂蒸发，观察有无新晶型形成，俟冷却后以及吹干后分别再次观察晶型变化。应该指出，在载玻片上仅有少量溶剂的重结晶结果可能与大生产条件下得到的结晶性质不一致。
热台显微镜研究结果对晶型制备具有很大的参考价值，但是某一种晶型是否能符合制剂生产和临床应用要求尚需要进行稳定性、溶解度等多方面的研究工作。另外，应用热台显微镜时的加热及冷却速度对于区别晶型和晶型的生成有重要影响，新晶型生成速度过快给观察造成困难，生成过慢又可能发生新的转换。
三、多晶型药物的理化性质
前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。因此，由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化。表现在：
1) 晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性等。以西米替丁为例，缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶型，它们的一些理化性质如表1—7：
表l-7 西米替丁不同晶型的理化性质
| 品型 | 熔点，℃ | 特性溶出速率比 | 晶癖 |
| A | 147～152 | 1 | 片状结晶 |
| B | 152～154 | O.68 | 针状结晶 |
| C | 81～83 | 1.29 | 棱状结晶 |
| D | 146～147 | O.76 | 方晶 |
在四种晶型中，C型为结合一分子水的假晶型，在加热时失水即可转变成A型。从临床效果观察，C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好，对照熔点和溶出数据，不难看出，疗效和晶型之间可能有一定关系。X-射线衍射等晶型结构研究的结果表明，溃疡抑制率与其晶格中分子构象有关。在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型的分子排列的差异与胍基的空间构象有关，氮原子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基的扭曲进而阻止其与H2受体的结合。C型晶格中，药物分子与水分子形成氢键，药物分子之间仅有微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。
一般地说，药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率，这在许多多晶型药物中已经得到证实，如吲哚美辛、布洛芬、卡马西平、无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况。但是，各种晶型的熔点相差小于1℃左右对于实际应用并无意义，而熔点相差太大，在25～50℃甚至更大时，亚稳定型可能较快地向稳定型转变，熔点相差25℃以下的亚稳定型结晶可能有较大的利用价值。
2) 表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同，影响药物的流动性以及片剂的硬度，影响制剂的物理稳定性。稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原有晶格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬度。另外，如前所述，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质。在混悬液中，亚稳定型结晶的高表面自由能性质使之具有自发凝聚的趋势，药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到破坏。不过，在胰岛素锌混悬剂中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物，目的是同时具有长效和速效的双重效果。
3) 由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一导致机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质。有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表面和边缘等各部分的晶型变化，结果证实在各个方向晶型的转换率互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变化最小。
4) 假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用。在多数情况下，药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物最高，无水物次之，而以水合物为最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，还有头孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。一般认为水合导致结晶性药物溶解度较低的原因是因为在多数情况下，水分子与药物分子之间形成较强氢键而增加结晶的晶格能，晶格中已存在的水分子阻碍了结晶的再水合，减少了溶剂化能。多数有机溶剂的极性比水低，分子体积比水大，在晶格中增加了药物分子之间的距离，减小其晶格能，故一般有较大的溶解度和溶出速率。表l-8是一些药物溶剂化的例子，可以看出上述一般规律，并且不同溶剂的影响程度也有差别。
无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率，例如美国药典规定头孢呋新酯的原料即为无定形。影响无定形药物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定性和贮存稳定性问题。另外，在生产过程中，某些无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形性强等一系列制剂问题，在使用时应妥为注意。
表1-8 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
| 药物 | 溶剂① | 熔点，℃ | 溶解度，mg/ml |
| 氨苄青霉素 | (无水物) 水(3：1) | 200 203 | 10．10 7．60 |
| 苯乙呱啶酮 | (无水物) 水(1：1) | 68 83 | 0．92 0．26 |
| 琥珀酰磺胺噻唑 | (无水物) 戊醇(1：1) 水(1：1) | 188 191 － | 0．39 0．80 0．10 |
| 丙酮缩氟氢羟龙 | (无水物) 乙酸乙酯(0．5：1) 戊醇(7：1) | 220 － － | 0．06 0．15 0．33 |
| 保泰松 | (无水物，Ⅳ型) (无水物，Ⅲ型) 异丁醛(I型) 环己烷(Ⅱ型) | 105 93 80 90 | 2．13 2．34 2．89 2．80 |
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型。
四、药物的结晶形态
1．结晶度和晶格缺陷
结晶的形成是晶格的基本单位晶胞在三维空间重复有序排列的结果，在这些规则的基本重复单位中如果出现相对于有序排列的偏离则称为晶格缺陷(crystalline defects)。晶格缺陷包括空位、杂质原子或分子、错位、晶棱或晶面缺损等。这些缺陷可以发生在重结晶或粉粒的加工过程中，其发生的几率与重结晶条件及环境、加工和生产中的干燥、吸附、研磨和压缩等多种因素有关。因为晶格缺陷减低粉粒的结晶度，所以对结晶度的控制是一种了解晶格缺陷及其对制剂加工影响的有效方法。应该强调，因晶格缺陷引起的结晶度变化是晶格小范围内分子排列无序的表现而并非产生了新的晶型或无定形，按此定义的结晶度在结晶学概念上属于单相模型(one-state model)，与药典定义的两相模型(two-stat model)即晶态和非晶态物质混合产生的结晶度变化有所区别。但两种定义的结晶度的变化对制剂加工及其性质有类似影响。
作为一般的法则，如果粉粒具有理想的完美结晶，其结晶度定义为100％；如果粉粒完全不结晶，即无定形粒子，其结晶度为零。目前已经有多种实验方法测定粉粒的结晶度，如密度测定、X-射线衍射、热分析等。各种方法的计算式分别如下：
密度法：
式中，P为样品密度，Pa、Pc分别代表无定形标准品和结晶标准品的密度。
X-射线衍射法：
式中，Ia和Ic分别为样品无定形部分和结晶部分的X-射线衍射强度。
热分析法：
式中，△Hs、△Ha、△Hc分别为样品、无定形标准品和结晶标准品在指定溶剂中无限稀释时的溶解热。
不同测定方法结果之间存在一定的差异。一种改进的方法是利用热力学熵值的测定和计算来判断结晶度，因为熵值是系统有序程度的客观指标，晶格缺陷或少量杂质、加工助剂等的存在都将引起熵的变化，而熵值可以采用差示扫描热分析方法测定。
如果把晶格中存在的引起晶格缺陷的杂质、重结晶助剂或残留溶剂等称为客体，把结晶分子和待结晶分子(即处于液态的结晶分子)称为主体，令客体引起的熵值变化为△Sf，则在熔点温度Tm，熔融自由能△Gf=0时，有
式中，△Hf为熔融热。当结晶中的客体摩尔分数小于0.05时，可以用结晶混乱指数(disruption index，d.i.)来表示晶格缺陷的程度：
式中，△Sm为客体分子进入主体分子晶格并产生理想固体溶液时引起的熵变，该值可表示为：
式中，R为气体常数；Xj为某一成分的摩尔分数。在一般情况下。d.i.>0，表示客体分子的存在引起主体晶格的无序状态。d.i.值愈大，晶格缺陷愈严重，结晶度愈低。例如，头孢噻啶一水物在轻微失水后的d.i.约在0～1之间，而在晶格中存在有机分子客体时d.i.可增加至1～10；保泰松结晶晶格中混有聚合物分子杂质时，其d.i.达10～100；己二酸结晶中的脂肪酸杂质可使d.i.高达100～1000。
表示结晶度的另一参数是加工熵(entropy of processing)，其定义为结晶样品与等量参照品(例如药典规定的标准品)的熵值之差(参照品-结晶样品)。例如无味氯霉素晶型A纯品的熔融熵为181.3J/(K·mol)，某样品的熔融熵为149.2J/(K·mol)则样品的加工熵等于32.1J/(K·mol)。样品和标准品的熵值均可根据式(1—36)测定及计算。显然，加工熵愈小，结晶度愈高，表1—9是头孢噻吩钠的加工熵与结晶度的关系。
表1—9 不同头孢噻吩钠样品的加工熵与结晶度的关系
| 样品 | 结晶加工方法 | 加工熵，J/(K·mol ) | 结晶度，% |
| 1 2 3 4 5 6 | 结晶，真空干燥 结晶，重结晶4次 样品1研磨 无定形，冻干品 样品4，一5℃冷藏 喷雾干燥的部分结晶的样品 | 0 -6.0 3.6 78.2 32.4 38.9 | 93 100 一 0 54 47 |
晶格缺陷影响粉粒的结晶度，进而也影响粉粒的可压性。在仅有单一结晶药物存在的情况下，当药物粉末直接压片时，晶格缺陷可以提高粉粒的可压性。晶格缺陷的发生频率、程度和类型在未严格控制的重结晶过程或加工过程中出现很大差异，这种差异经常成为制剂生产和质量检测中重现性差的原因之一。
晶格缺陷不仅影响粉粒的加工性质，也影响药物的溶出速率。曾有报道不同批次的苯氧布洛芬钙的特性溶出速率与其加工熵成正比关系，葡糖庚酸钙在研磨过程中也因结晶度降低而非粒度减小引起表观溶解度增加。
2．药物结晶的形状
根据结晶晶系确定方法，每一结晶的形状可从其轴角和轴长决定，但实际测定方法繁琐，并且对药剂学实用意义也不大。如果仅从晶癖的角度考虑，结晶形状可以简单地分为针状、片状、柱状、枝状、层状、多角状等类型。一般地说，立方晶体的压片性能最好，可以用于直接压片；而片状、层状等结晶在压片中容易横向排列，形成的片剂易于层裂，而且由于其流动性差，容易造成剂量不均匀的问题。
结晶或粉粒的形状通常可用一些简单的形状参数予以表示，例如形态因子、纵横比、皱度系数、圆度等。
形态因子(shape factor)或称比表面形态因子是反映粒子偏离理想形态程度的一个参数。其定义式为：
式中，D为粒子直径；S为粒子实际表面积；V为粒子实际体积。采用适宜方法分别测定粒子的各参数即可计算形态因子。φ值愈大，偏离理想形态愈远。式(1—39)中的Φs和Φv分别称为面积形态因子和体积形态因子，它们各自可用式(1—40)和式(1—41)计算：
纵横比(aspect ratio)指粒子的长径与短径的比值，显然，该比值愈大，粒子愈趋向于针状结晶这种不理想形态。
皱度系数(coefficient of rugosity)是指粒子真实表面积与理想形态粒子表面积的比值。该比值愈大，表明粒子愈具有不规则的或粗糙的表面。
圆度(roundness)是粒子真实表面积与等体积球形粒子表面积比值的倒数，圆度值愈小，则与理想形态相距愈大。
结晶的形状在很大程度上与重结晶时所使用的溶剂系统有关。例如，从不同溶剂系统中重结晶得到的呋喃妥因的性质有如表1-10所示：
表1-10 不同溶剂系统重结晶的呋喃妥因粒子的一些性质
| 重结晶溶剂 | 真密度，g/cm3 | 纵横比±SD | 平均粒径, | 屈服强度MPa① |
| 甲酸 | 1.646 | 1.29±0.31 | 78.90 | 59.3/113.6 |
| 甲酸一水 | 1.574 | 7.09±2.85 | 88.55 | 69.4/255.1 |
①压片时屈服强度/推片时屈服强度
可以看出，从甲酸一水混合溶剂系统中重结晶之呋喃妥因是明显的针状结晶，在相同压片条件下的屈服强度有显著增加，有较大的脆性以及较大的弹性复原率。与之类似，布洛芬从甲醇、己烷和二甲基甲酰胺等三种不同极性溶剂中结晶也有明显的晶形差异，同时具有不同的轴向弹性恢复及张力强度。
3．重结晶过程中的粒子设计
重结晶是化学药物生产的最后工艺过程，也经常用于结晶性质的改造。该过程不仅影响原料的晶型，也可以影响原料的形态，包括晶癖、粒子的大小、粒子大小分布和表面特征等，最终影响原料的物理化学性质。重结晶过程一般在过饱和溶液中进行，作为一自发过程，体系自由能△G与晶核单位体积自由能μ及表面自由能σ之间有如下关系：
式中，D为晶核直径。在成核过程中自由能的变化如图1—8，并且在D=σ/μ=4时该函数有最大值。
粒子大小分布是成核速率(J)和结晶成长速率(G)的函数，而二者均与溶液的过饱和度有关，可分别表示为：
式中，C为过饱和浓度；S为溶解度；A为表面积；．j为成核速率常数；g为结晶成长速率常数。如果过饱和度很高，成核速率远大于成长速率，则得到非常细小的结晶，这种结晶可能提高药物溶出速率，但在回收及再加工方面可能引起问题。在多数情况下，重结晶过程是药液以某一速度冷却的过程。过饱和度一般在开始阶段比较小，然后逐渐升高，成核速率大于成长速率；当结晶继续析出至一定程度时，溶液过饱和度下降，所以，得到的结晶粒子较大而数量较少。过饱和度的下降随冷却时间的延长呈指数衰减，而粒子大小分布则符合正态分布规律。
4．球形结聚技术
近年来对于在结晶过程中利用球形结聚技术以获得形态理想及加工性能优良的球状颗粒已有众多报道。球形结聚(spherical agglomerates)的基本方法有两种，一种称为准乳液-溶剂扩散法(quasi-emulsion solvent diffusion，QESD)，另一种是溶剂变换法。
1) QESD法 将药物溶解在与水不相混溶的有机溶剂中，当滴加该溶液至含有适宜表面活性剂的水溶液中时，在一定的搅拌条件下即形成准乳滴。随着非水溶剂从准乳滴中逐渐扩散进入水相，在乳滴表面开始形成结晶。当扩散完成后，药物结晶保持了原乳滴的形状即得到球状的结晶集合体。市售甲磺丁脲原料流动性和可压性均较差，不适合直接压片，且水溶性也较差。采用QESD技术将甲磺丁脲制备成O.5～1:1的二甲基甲酰胺的溶液，在室温及300r/min搅拌条件下，将该溶液滴加至0.025%(W/V)蔗糖脂肪酸酯的水溶液中，维持搅拌15min，即形成球状结晶。结晶颗粒的大小与药物在有机溶剂中的浓度和搅拌速度有关。浓度愈高，粒径愈大；搅拌速度愈快，粒子愈小。在水溶液中的表面活性剂是形成乳滴的关键因素，否则仍然只能得到片状结晶。甲磺丁脲球形结晶能显著改善药物的直接压片性质。
2) 溶剂变换法在溶剂变换法中，药物被溶解在某一有机溶剂中，将该溶液以一定速度在搅拌条件下滴人水中，此时药物以微晶形式析出，在该系统中加入适量与溶剂混溶但却与水不相混溶的另一溶剂(称为凝聚溶剂或架桥溶剂，agglomerating solvent)，随着相分离过程的进行，凝聚溶剂在微晶之间形成液桥并重复架桥过程使之结聚成球状颗粒。如萘普生的市售原料大都是片状结晶，采用溶剂变换法可以制得加工性质理想的球状颗粒。将60g萘普生先行溶解在450ml丙酮中，在室温下与2250ml水混合至有结晶开始析出, 此时以一定速度滴加乙醇等适量凝聚溶剂(例如10ml/min，共50或200m1)，在搅拌条件下，药物即结聚成球状颗粒。在该法中，各溶剂的比例和互溶度对于结聚过程有重要影响，而且，药物在凝聚溶剂中的溶解度也应大大低于在主溶剂中的溶解度。凝聚溶剂的作用是润湿析出的片状结晶，使之产生一定的粘着力而达到架桥结聚的效果。所以，球状颗粒的大小与凝聚溶剂的用量和润湿能力成正比。在溶剂系统中如果加入一定量的表面活性剂，由于降低架桥剂的界面张力及凝聚力，粒径随之减小。表1-11是在该例中使用的几种凝聚溶剂及其相应结晶的有关制剂数据，分析其用量、互溶性与片剂硬度之间的关系，不难推测这些溶剂对球形结聚的影响。
表l-11 萘普生球状结晶颗粒的凝聚溶剂与片剂硬度①
| 溶剂 | 用量 ml | 萘普生溶解度 Mg/ml | 与水的互溶度 %(W/W) | 片剂硬度, kPa | 片重 mg |
| 丙酮(主溶剂) | 450 | 140 | 混溶 | 3.3±O.7 | 300±3 |
| 己醇(凝聚溶剂) | 50 | 30 | 0.65 | 10.3±1.5 | 307±3 |
| 丁醇(凝聚溶剂) | 50 | 23 | 0.06 | 3.3±0.4 | 359±1 |
| 甲苯(凝聚溶剂) | 200 | 6 | 0.05 | 11.3±2.0 | 278±4 |
①压力(直接压片)=10001b(1Ib=4．448N)；②无凝聚溶剂。
改变结晶形状和大小的另一种有效方法是将弱电解质药物制备成盐。例如，对氨基水杨酸的镁盐、钙盐和钠盐有不同的晶态结构和粒子形状，在压片过程中表现出很明显的物理化学性质的差别，包括屈服强度、流动性和压缩指数等，并发现这些性质与粒子的形状参数之间有良好的线性关系。在阿司匹林的结晶形态研究中也发现有类似现象。
药物制剂处方前研究是一项复杂、周密和细致的工作，本章所涉及内容的重点是一般口服固体剂型的处方前研究工作，而不可能囊括各类剂型。另外，象药物的化学稳定性、药物的体内吸收等也是处方前研究的重要内容，一些实验方法也不能一一列举，有兴趣的读者可以追溯本章后的参考文献。
参考文献
1. Wells JI.Pharmaceutical Preformulation: the Physical Properties 0f Substances.
2.
3. Lieberman HA, Lachman L. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.V01.1,
4. Carstensen JT.Solid Pharmaceutics:Machanical Properties and Rate Phenomena.
5.
6. AultonME.Pharmaceutics:the Science of Dosage form Design.New York:Ellis Horwook Ltd, 1988
7. Royal Phamaceutical Society Meeting.Crystal and Crystal Enginnering.Pharm J, 1989, 242(6518): 108
8. 倪维骅 等．氨苄青霉素钠的多晶型与稳定性研究．药学学报，1987，22(2)：130
9. 8．易大年．足叶乙甙同质异晶的研究．药学学报，1992，27(8)：609
10. 9．马星等. 用球形结晶技术改善甲苯磺丁脲的溶出速率．中国医院药学杂志，1991, 11(11): 483
11. 10．Dash AR, Suryanarayanan R.Solid State Properties of Tobramycin. Pharm Res, 1991, 8(9): 1159
12. Akira Miyamae et a1.X-ray Structural Studies and Physicochemical Characterization of FK644 Polymorphs. J Pharm Sci, 1991, 80(10): 995
13. Behme RJ，Dana B.Heat of Fusion Measurement of a Low Melting Polymorph of Carbamazepine that Undergoes Multiple Phase Changes During Differential Scanning Calorimetry Analysis.J Pharm Sci，1991，80(10)：986
14. 13．Martinez-Oharriz MC et a1. Polymorphism of Diflunisal: Isolated and Solid State Characteristics of a Crystal Form. J Pharm Sci, 1994, 83(2): 176
15. 14.Yoshiaki Kawashima et a1. Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallization by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques.J Pharm Sci, 1991，80(5): 472
16. Takcshi Uchida et a1. Polymorphism of Tegafur: Physico-chemical Properties of Four Polymorphs. Chem Pharm Bull, 1993, 41(9): 1632
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