欧盟药事管理法规

　　加入WTO后，中国已经越来越多地融入世界经济的怀抱。作为中国的医药企业，随着国内市场竞争的白热化，步出国门寻找生存空间必将成为一种趋势。而欧盟不仅是世界上最大的原料药进口市场之一，而且还是向外输出药品制剂的最大地区，随着近几年欧洲医药管理体制及法规的变化，欧盟对成员国以外的医药产品进入成员国市场和管制政策也做出了相应的调整。常言到，知己知彼，才能决胜于千里之外。因此，从今日起，本版将在“域外之法”栏目连载欧盟药事管理法规，以期对我国药品监管以及医药企业宏观把握欧盟药品市场有所帮助。
　　 ——编者按
　　欧盟（European Union简称EU）共有十五个成员国，外加挪威、冰岛和列支敦士登三国组成欧洲经济联盟（European Economic Area，简称EEA）。在欧洲，制药工业是个实力强劲的领域，据统计，1997年，欧盟境内生产的药品出厂价总值为870亿欧元，占全球药品总值的40%；市场容量为630亿欧元，占世界市场的30%；药品进出口贸易盈余为105亿欧元，药品工业从业人员48.7万人，其中7.1万人从事研究与开发，占从业总人数的14.6%。欧洲药典委员会有28个成员国并在世界各地有16个观察员国，基本涵盖了世界各主要医药产品市场。出于对资源和环保的考虑，欧盟绝大多数成员国严格控制原料药的生产规模，这就使得欧洲成为最大的原料药进口市场之一。随着欧洲经济一体化，欧洲的医药管理体制及法规也发生着明显变化，笔者从欧盟药事管理法规的发展历程对这一变化做一描述。
　　欧盟药事管理法规的发展主要经历了三个阶段，第一阶段是从1965年到1988年，这段时间是欧盟药事管理法规的形成时期。
　　作为欧盟政治经济决策的核心部门，欧洲议会及其理事会从成立之初就对与药品相关的法律、法规的建设工作给予了高度重视。20世纪50年代末60年代初的“反应停”事件使当时的欧盟理事会意识到，药品作为一类特殊的商品，进行安全性评价极为重要。另一方面，成员国之间不同的法律规定，使得在共同体内的药品流通受到一定阻碍，并且这些法律规定直接影响了欧盟共同市场的建立和功能的发挥。因此，欧盟理事会认为必须采取措施逐步消除这些阻碍。
　　1965年1月26日，欧盟理事会根据保证公众健康的原则颁布实施了65/65/EEC指令，对共同体内药品的生产和流通进行了一系列规定，具体包括以下5部分：1.对指令涉及到的一系列术语和范围做了界定；2.药品的上市许可；3.已上市药品许可的中止和废止；4.药品的标识（最终被指令92/27/EEC所代替）；5.总则。65/65/EEC指令最为重要的内容就是不仅对药品的定义做出了界定，还规定药品必须在上市前需经过成员国主管当局的批准方能上市销售，同时还首次规定了上市申请需要呈报的一系列文件、材料以及产品概述。
　　指令65/65/EEC是欧盟制定的第一个对药品上市许可的基本问题作出规定的法案，它开创了欧盟关于人用药品法律指令的先河，为后来不断完善的欧盟人用药品法律奠定了基础。在随后的几十年里，欧盟颁布的一系列药品指令均围绕着此指令中确立的“使用安全、产品有效、品质可靠”三个标准制定。

　　2001年至今是欧盟药事管理法规的完善阶段，主要表现在2001/83/EEC的颁布和其后的不断完善。自1965年1月26日欧盟理事会根据保证公众健康原则颁布实施了65/65/EEC指令后，随着共同体药品监管以及一体化进程的需要，欧盟理事会又颁布了一系列有关药品的法律、法规，对保证该地区药品的安全、有效起到十分重要的作用。但是这些指令较为分散、重叠，对企业和行政相对人正确理解、遵守这些指令带来了一定困难。为此，欧洲议会及其理事会认为有必要对以往所颁布的所有人用药品指令进行整理汇编，使之成为一部涵盖药品监督各个方面、相对完整的、系统的指令。
　　2001年，欧洲议会及其理事会颁布了《关于人用药品的欧洲议会及其理事会指令》，2001/83/EC（以下简称2001/83指令）就应运而生了。2001/83指令作为一部里程碑式的指令，对从欧共体成立之初到2001年以前欧盟所有关于人用药品的各种指令进行了整理，并结合欧盟成员国在执行指令过程中的各种问题对原有的部分条款进行了修改和完善。2001/83指令代表了当今欧盟对药品相关问题的法律、法规的总体要求和关注方向以及各成员国在执法实践中所积累的经验和关注要点，表明欧盟对其成员国范围内的药品研发、生产、销售以及相关方面的监督和管理迈出了更坚实的一步。
　　2001/83指令正文由十四章构成，分别为定义、适用范围、上市许可、生产和进口、标识和说明书、药品的分类、药品批发、广告（包括子章：信息和广告）、药品监测、人类血液和血浆制品的特殊规定、监督和处罚、执行委员会、通则、附则。其内容涵盖了药品生产流通中的各个环节，对整个欧洲药品生产流通市场中的各种行为进行了要求与规范，并对在此之前颁布的65/65/EEC，75/318/EEC，75/319/EEC，89/342/EEC，89/33/EEC，89/381/EEC，92/25/EEC，92/26/EEC，92/27/EEC，92/28/EEC以及92/73/EEC中的部分内容予以修正。
　　随后，2003年1月27日，欧盟理事会就人类血液及血液制品的收集、检验、处理、储藏和分销中的安全和质量标准出台了指令2002/98/EC，对指令2001/83指令中原有的条款进行了修订。2004年3月31日，欧盟理事会颁布实施了指令2004/27/EC，对2001/83指令就诸如罕见病用药、试验伦理要求、药品不良反应监测等多个方面进行了补充和修订。
　　此外，2004年3月31日，欧盟理事会对指令2001/83指令中关于共同体内原有的人用药品规定中的传统草药部分进行了修订，颁布实施了指令2004/24/EC，即“欧盟草药药品法案”。

　　通过《关于人用药品的欧洲议会及其理事会指令》（以下简称2001/83指令）分析可以发现，欧洲议会及其理事会随着欧盟一体化进程的深入，对药品生产流通的监督管理正在不断地完善，主要表现在以下几方面：
　　一、根据欧盟一体化进程，提出一系列医药发展方针。
　　2001/83指令的起始部分，欧洲议会及其理事会针对医药工业的发展提出了：1.制定人用药品生产、销售和使用的规定，从本质上来说是为了保护公众健康，但一定不能阻碍共同体内药品生产和流通的发展。2.在成员国对于药品的质量、安全和有效认识不一致的情况下，应按欧共体标准进行科学评估以达成一致。同时，欧洲议会及其理事会和成员国间应当密切合作，采用药品集中程序，以取得一致。3.为了保障药品可以在成员国内自由流通，药品专利委员会应采取措施消除阻止药品流通的障碍。4.伴随共同体内部药品市场的建立，只有当出口国完全遵守共同体制定的旨在保证药品质量的措施的前提下，方可豁免对第三国进口药品质量的特别监控。
　　二、结合科技与实践发展，重新界定药品定义。
　　伴随科技的发展而出现了许多新型药物，为更好地监管这些产品，该指令重新界定了药品定义，将一些新型产品纳入监管范畴。根据2001/83指令，药品是用于诊断、治疗人类疾病，恢复或影响人体的生理机能的物质或物质的组合，包括专利药、仿制药、非处方药、天然药物、免疫系统药、放射性药物、血液及血浆制品、顺势疗法药物。至于那些中间产品或正在研究和临床实验的产品都不属于药品。
　　此外，考虑到不断出现的新型治疗方法和介于药品与其它产品间的所谓“边缘型”产品，在某一产品申报时可能会出现“定义重叠”的现象，本指令中“药品”定义以列举的方法强调其在体内的特定生理学作用，其范围涵盖了几乎所有现有药品（包括基因治疗和放射性药品）。同时为保证公众健康，当某一产品在可能出现“定义重叠”现象时，应首先将该产品按药品处理，适用本指令的相应规定。
　　三、对仿制药生产提出相应的规定。
　　2001/83指令第十条规定：“仿制药物”是指与参考药物在活性成分的定性和定量组成及剂型均相同的药物，同时通过适当的生物利用度实验证明其生物等效。除非在安全性和（或）有效性上有重大差异，一种活性物质不同的盐、酯类、醚类、异构体及异构体混合物、化合物或衍生物应当视为同一种活性物质。如出现上述情况，必须提交补充报告以证明这些活性成分的盐、酯类、醚类或衍生物的安全、有效。欧洲议会及其理事会考虑到仿制药品的重要地位，对参考药物在共同体内上市时间作出了规定。指令第十条规定：申请者在证明所申请的药品与成员国或共同体内已获准上市8年以上的参考药品等效时，可不必提供非临床和临床实验的资料，但参照药品被批准上市必须超过10年，仿制药物才可根据本条款批准上市。
　　四、重视风险收益平衡。
　　2001/83指令规定，药品使用所涉及的风险包括任何被视为可能影响病人和公众健康的与质量、安全、有效相关的风险，以及所带来的不良环境影响。风险收益平衡是对于这类风险有关的药品治疗效果的一类评价。2001/83指令第二十三条规定：“为了持续对风险收益平衡进行评价，主管当局可在任何时候要求上市许可持有人提交数据证明风险收益平衡仍保持在良好的范围。”该指令二十六条一款还规定，如风险收益平衡不在合理的范围内，成员国主管当局有权对上市许可申请予以拒绝。这样的规定保证了上市的药品在风险收益平衡方面始终处于良好的水平，确保了欧盟内用药的安全性和有效性。
　　五、规定了药品上市许可的再注册。
　　2001/83指令中规定：“上市许可获准五年后需要进行再注册，通过后便可永久有效。”此外，如连续3年内获得许可的产品没有上市销售，则该上市许可将自动失效，但可以根据社会健康的需求对此条款给予豁免。

　　2004年4月30日，欧盟正式颁布并开始实施的《欧洲传统草药法案》，对进入欧洲的传统药品包括中药在内做出了严格的规定：在欧盟成员国境内已使用30年以上的传统草药制品，或在欧洲已使用15年以上并能提供该产品在欧盟以外的国家或地区应用了30年以上的证明，才能通过登记注册，作为传统草药制品在欧洲销售和使用。否则，药品生产厂家必须按西药的试验要求进行药理、病理、临床等一系列试验，以证实该药符合欧洲药品质量规范的要求。
　　随后，欧盟通过并实施了《欧盟传统植物药注册程序指令》（简称2004/24/DE），这是对2001/83指令的进一步修订。其所修订的主要内容有：扩展了注册程序的适用范围，将适用注册程序的传统植物药的成分，从单纯植物药活性成分扩展到也可以含有维生素、矿物质和其他非生物成分；放宽了植物药注册的传统应用年限；修改了标识上的歧视性文字，即将原来必须在药品标签、说明书和广告上注明的“该植物药的效力未经临床证明”改为“产品的安全性和功效仅依赖于长期的应用和经验所获得的信息”等较为客观的说明。此外，指令对依原2001/83指令不能获得上市批准的药品，特别是那些由于缺少足够的科学文献来证实其疗效的确切性及其安全性达到可接受水平的药品规定了上市注册程序。
　　由于有悠久历史和长期应用的大量传统药品是以草药物质为基础的，因此，该指令首先将注册的范围简化为仅限于传统草药产品。对于含有维生素或矿物质的草药产品，如果有证据证明其安全性，而且如果维生素或矿物质对于植物活性成分具有特别重要的辅助作用，则也可以进行注册。但指令同时规定允许符合食品法规的非药用植物产品依据共同体的食品法规进行管理。由于中药主要是由植物药组成的，因此，中国企业据此可向欧盟国家申请传统植物药注册。
　　在欧盟申请药品注册有两种程序：集中程序及相互认可程序。集中程序是申请人向欧洲药品评审机构（简称EMEA）提出申请，批准后可在所有欧盟成员国上市。该程序适用于重组DNA、基因表达的生物蛋白、杂交和单克隆抗体以及重要的创新、重要的治疗收益、血液制品、新的活性物质上市注册申请。而相互认可程序是申请人首先向欧盟一国提出申请，获准上市后逐步取得其他成员国的认可。
　　《欧盟传统植物药注册程序指令》规定，申请者和注册持有者必须在共同体范围内。为了获得传统应用注册，申请者必须向有关成员国主管当局提交申请，其实质就是依相互认可程序申请药品注册。对此，我国企业可通过在欧盟内指定代理人或设置分支机构向欧盟提出传统植物药上市申请。
　　在欧盟，指令是指在规定时间内必须经成员国本国立法采纳而生效的规范性文件。因此《欧盟传统植物药注册程序指令》规定，在2005年10月30日前，成员国应采取必要的措施，执行该指令的规定，并立即就有关情况通知欧委会。该指令还规定，当成员国采取了上述措施，并正式公布时，应当将本指令作为一个参考资料或附有参考本指令的文献，但参考方式由成员国自己决定。对于可依该指令提出上市申请的那些传统草药产品，如果在指令生效之前已经上市销售，各国药品主管当局应当在指令生效后7年内对这些产品按该指令的规定进行管理。

　　2004年通过并实施的《欧盟传统植物药注册程序指令》不仅对传统草药产品、草药物质以及草药制剂做了界定，而且还对传统植物药注册的技术要求做了规定。该指令规定：草药产品是指以一种或多种草药物质、一种或多种草药制剂以及一种或多种草药物质与一种或多种草药制剂复方作为活性组分的任何一种药用产品。草药物质是指所有未经加工的植物全株、片段或切制的植物、植物部位、藻类、真菌和苔藓类，它们通常是干燥状态，但有时也是新鲜的。不经特殊处理的某些分泌物也可作为草药物质。草药物质依使用的植物部位来定义，植物名依照双命名系统（属，种，变种和命名人）命名。草药制剂是指由草药物质制备而得到，制备方法如萃取、蒸馏、压榨、分馏、纯化、浓缩和发酵。这些草药制剂包括粉碎或粉状的草药物质、酊剂、提取物、挥发油、压榨汁以及经加工的分泌物等。
　　由此可见，《欧盟传统植物药注册程序指令》中所规定的草药药品、草药物质、草药制剂都属于我国中药的范畴，我国企业完全可以依照该指令向欧盟提出注册申请。
　　《欧盟传统植物药注册程序指令》对传统植物药注册的技术要求主要有以下几方面：一是根据2001/83/EC指令，若申请者能利用发表的科学文献，阐述药品的单一成分或多个成分具有确切的医疗用途，且确认其疗效以及具有可接受的安全性，可以不必提供临床前或临床研究结果。二是具有悠久应用史的药品，可以免做临床试验。然而，即便是悠久的传统应用史也不能排除对产品安全性的担心，因此主管当局有权要求申请人提供所有必要的资料以评价其安全性。三是药品质量方面的要求与传统应用无关，因此有关药品必要的理化、生物学和微生物学的试验不能缺少。四是药品应符合欧洲药典专论或成员国的药典要求。
　　《欧盟传统植物药注册程序指令》主要是针对依2001/83/EC指令不能获准上市的传统植物药，但也并非所有传统植物药制剂都可被提交申请，必须符合以下标准：
　　1.符合传统草药产品，并具有独特适应症，产品的组成和用途不需从业医师的诊断、处方或监督等干预下就能安全使用。2.有与特定强度和剂量相符的服用方法。3.口服、外用或吸入制剂。4.已过规定的传统应用期。简化注册只接受在共同体内有长期临床应用的草药产品。共同体之外应用的产品，只有在共同体内已应用一段时间后才能考虑简化注册。在申请日之前已有至少30年的药用历史，包括在共同体内至少15年的使用历史。5.充分的药品传统应用资料，特别是产品被证明在指定条件下使用是无害的。

　　《欧盟传统植物药注册程序指令》对申请传统植物药注册需提交的资料做了非常明确的规定，主要有以下四个方面：一、注册需提交的相关资料和文件。
　　1.申请人和本指令适用的生产商的姓名或者合伙人姓名，申请人和本指令适用的生产商的永久住址；2.药品名称；3.药品所有成分的质量和数量特性，包括涉及WHO推荐的国际非专利名（如果有国际非专利名）或者涉及的相应化学名；4.生产方法的描述；5.治疗适应症、禁忌症和不良反应；6.剂型、给药途径及方法、不良反应；7.说明为药品的保存、使用、废品处理而采取的预防和安全措施以及药品对环境的潜在风险；8.生产商使用的控制方法的描述；9.药理、毒理研究；10.相应的产品特性概要资料；11.对于草药复方，应提供对复方所要求的信息资料（如果该复方中单味药的活性成分尚不完全清楚，这些信息资料也需要与单味药的活性成分相关联）；12.药品特性的概要，符合规定的直接接触药品包装、包装说明书和外包装；13.表明生产商在自己的国家被许可生产药品的证明文件。
　　二、是否允许在他国上市的证明及材料。
　　申请者为将药品投放市场，在另一成员国或成员国以外的第三国获得市场准入批准或注册批准（证件），以及有关被拒绝市场准入批准或注册批准决定的详细资料（无论是成员国或成员国以外的第三国）和做出该决定的理由。
　　三、反映药品功效的文献或专家证据。
　　功效待批药品或同类相关药品功效的文献或专家证据，一般是指某种药品在申请日之前已有至少30年的药用历史，包括在共同体内至少15年的使用历史。成员国接到传统使用注册的申请后，在成员国的要求下，草药产品委员会应对于该产品或相关产品长期应用的证明是否充分提出意见。
　　四、反映药品安全性的文献及专家报告。
　　安全性数据的文献综述和专家报告，以及主管当局额外要求的用以评价药品安全性的必需材料。
　　此外，《欧盟传统植物药注册程序指令》对不予批准传统植物药注册的情形也做了规定，主要涉及以下几方面：1.药品定性和（或）定量组成与声明中不符的；2.药品适应症不符合相应规定的；3.药品在正常条件下使用可能有害的；4.传统应用资料不充分，特别是根据长期应用和经验判断，其药理作用或疗效不确切的；5.药品质量没有获得令人满意的证明的。
　　《欧盟传统植物药注册程序指令》首次承认传统植物药的“药品”身份，虽不是直接对中药的认可，但是从长远来说，在国际上对提高中药的认识、扩大中药的影响有着深远意义。