2015-03-06 18:22来源：中华结核和呼吸杂志作者：周春霞 江山平
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慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种可以预防和治疗的常见病，其基本肺部病变是不完全可逆的气流受限，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。慢阻肺在全球范围内患病率和病死率都很高，目前居全球死因的第 4 位，预测到 2020 年上升至死因的第 3 位。
慢阻肺是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的重要危险因素。一项多中心观察性研究纳入了 606 例慢阻肺急性加重住院患者，其中 63.4% 合并高血压病，32. 8% 合并慢性心力衰竭，20. 8% 合并缺血性心脏病。
美国第 3 次全国健康和营养调查、弗明翰心脏研究和哥本哈根心脏研究等，已证明 FEV1 是 CVD 的独立危险因素，其具体机制未明，可能与慢性低水平全身性炎症、氧化应激及这两类疾病共同的危险因素，如吸烟、老龄化、环境污染和不良生活方式等有关。
对慢阻肺的慢性合并症进行量化研究时发现：按吸烟史分层分析，不吸烟慢阻肺患者合并 CVD 的风险增加程度比吸烟慢阻肺合并 CVD 风险增加程度大；按年龄分层分析，低龄慢阻肺合并 CVD 的风险增加程度比高龄慢阻肺合并 CVD 的风险增加程度大，提示与吸烟史或老龄化相比，慢阻肺导致的全身慢性炎症反应及氧化应激在 CVD 发病机制中更为重要。
因此，临床医生不能忽视对无吸烟史或低龄慢阻肺患者的 CVD 的诊断。目前仍需更多研究论证老龄化及吸烟史在慢阻肺患者 CVD 风险增加中的地位。
此外，慢阻肺患者的 CVD 发病较普通人群隐匿，可能缺乏典型症状及明确的 CVD 危险因素。Freixa 等对 342 例慢阻肺急性加重患者出院 3 个月后行超声心动图检查，64% 的患者检出心脏结构和（或）功能的异常，但其中 63% 的患者否认 CVD 常见症状。
近年文献报道慢阻肺急性加重时其心血管合并症也在急剧恶化。慢阻肺急性加重期的高敏肌钙蛋白 T 水平较稳定期升高，可能与应激状态下心动过速、心脏后负荷增加导致的心肌需氧量增加及氧供应减少有关。重度慢阻肺患者急性加重期心肌梗死的发生率较其稳定期时心肌梗死的发生率增加。
慢阻肺稳定期，频繁急性加重型患者动脉硬化程度较非频繁急性加重型患者重；慢阻肺急性加重期，患者动脉硬化程度也在急性加重，伴气道感染者动脉硬化恶化程度较不伴气道感染者严重，伴缺血性心脏病的慢阻肺患者急性加重时其心肌损伤及功能紊乱更明显。因此，慢阻肺急性加重不仅是肺部疾病的急性加重，同时也是 CVD 危险因素的急性加重。
心血管合并症对慢阻肺的预后有着极其重要的影响。许多慢阻肺患者最终死于严重合并症，如 CVD 和恶性肿瘤。多中心研究证实查尔森合并症指数是慢阻肺患者死亡的独立预测因子。慢阻肺急性加重患者住院 24 h 内死亡的尸检结果显示，第一死因是心力衰竭而并非呼吸衰竭。
据统计，4%-33% 慢阻肺患者死于呼吸衰竭，而约 25% 的慢阻肺患者死于 CVD，20%-23% 患者死于恶性肿瘤，其他原因占 30%。不同研究的慢阻肺死因组成之间差别大的主要原因是纳入人群的慢阻肺严重程度差别大。终末期慢阻肺患者主要死于呼吸衰竭，而在肺功能相对较好的轻中度慢阻肺患者，CVD 和肺癌为主要死因。
对 625 例肺功能相对较差（FEV1 占预计值 % 为 39%-47%）的慢阻肺患者进行随访，发现 61% 的患者最终死于呼吸衰竭。而对 5 887 例无症状的慢阻肺患者（平均 FEV1 占预计值 % 为 78%）进行随访，发现 CVD 及肺癌占死因的 55%，而呼吸系统疾病（除外肺癌）占死因的 7.8%。
丹麦一项研究随访了 6 628 例慢阻肺患者，3 年内死亡 340 例，其中 17.7% 死于 CVD，4.4% 死于呼吸系统疾病。进一步按 2011 年慢阻肺全球创议（ global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）分级统计慢阻肺患者的具体死因，发现 GOLD1 级和 COLD2 级患者 CVD 死亡人数远大于呼吸系统疾病死亡人数（16：2 vs 34：2），而 GOLD 3 级和 GOLD 4 级患者 CVD 死亡人数与呼吸系统疾病死亡人数相当（8：8 vs 2：3）。因此，临床医生除了要控制慢阻肺患者症状，减少其急性加重次数，亦应同时关注其心血管系统合并症。
1. 慢阻肺合并缺血性心脏病：
慢阻肺是缺血性心脏病的独立危险因素。防治缺血性心脏病是降低慢阻肺病死率的首要措施。慢阻肺患者冠状动脉钙化的程度显著增高，且冠状动脉钙化与慢阻肺患者气促症状、运动耐量减少及病死率增高相关。
测量既往无局部心肌缺血或心肌梗死病史的慢阻肺患者、吸烟对照人群及非吸烟对照人群的心肌灌注情况，发现与非吸烟对照人群相比，吸烟人群和慢阻肺患者的静息心肌血流灌注量无减少，但心肌灌注储备明显减少，提示吸烟和气流受限是心肌微循环障碍的危险因素。
慢阻肺也是缺血性心脏病预后不良的独立危险因素。对 ST 段抬高型心肌梗死患者的随访发现慢阻肺是该类型心肌梗死患者的死亡危险因素，慢阻肺患者心血管事件住院风险较对照组明显升高。
胸痛是缺血性心脏病最常见的临床表现，但有研究发现诊断慢阻肺患者是否合并缺血性心脏病时，高敏肌钙蛋白 T 升高意义更大，且胸痛与高敏肌钙蛋白 T 升高无相关性。因此在诊断慢阻肺患者是否合并缺血心脏病时，应综合评价其胸痛表现、血清肌钙蛋白、心肌酶及心电图改变。
2. 慢阻肺合并充血性心力衰竭：
慢阻肺是充血性心力衰竭的一个重要危险因素。残气量和胸腔内压力的增加参与了心脏结构和（或）功能的改变。平衡血压因素后，慢阻肺组患者左心室质量指数较对照组高，其中 30.1% 患者符合左心室肥大标准。对无 CVD 病史的慢阻肺患者的研究发现残气量每增加 1 个标准差，左心室质量增加 7.2 g，与收缩压升高对左心室质量的影响相当（收缩压每升高 1 个标准差，左心室质量平均增加 7.6 g）。
对 107 例因慢阻肺急性加重而接受机械通气的患者行超声心动图检查，虽这些患者既往均无心脏病病史，41% 符合左心衰竭标准。对 5 098 例无 CVD 病史的慢阻肺患者的研究发现，肺气肿越严重者右心舒张末容积、右心每搏输出量及右心质量越小，可能与肺气肿增加肺血管阻力、降低心输出量并加速心肺功能的老化有关。
慢阻肺也是心力衰竭患者预后不良的危险因素。对 2 331 例心力衰竭患者的研究结果显示，合并慢阻肺的心力衰竭患者更易合并其他疾病，活动耐量更差，CVD 病死率及心力衰竭的住院风险更高。心力衰竭和许多肺部疾病均可引起呼吸困难、活动耐量下降，临床有时难以鉴别。肺部 B 超的彗星尾征高度提示心力衰竭，联合 N 端脑钠肽前体检测可提高心力衰竭的诊断率。
3. 慢阻肺合并原发性高血压：
原发性高血压是慢阻肺最常见的心血管合并症。慢阻肺患者的收缩压变化速度较对照人群大，其收缩压变化速度与肺功能负相关，收缩压骤变可能是慢阻肺患者 CVD 发病率升高的机制之一。高血压患者肺功能越差，其动脉硬化越明显。
对 3282 例 65 岁以上老年人 12 年随访研究显示，合并慢阻肺是高血压患者 CVD 病死率的独立预测因子；CVD 病死率与脉压正相关，与抗高血压治疗负相关，且这种相关程度在慢阻肺患者更明显。
另一方面，平衡年龄、吸烟及体质指数等因素后，血压是肺功能的独立影响因子。一项对慢阻肺合并高血压患者单药降压治疗的研究结果发现，β- 受体阻滞剂能降低其全因病死率，而其他单药降压不降低病死率。
4. 慢阻肺合并心房颤动：
哥本哈根心脏研究发现肺功能受损是心房颤动的独立危险因素。使用糖皮质激素患者的心房颤动发病率较对照组高，而慢阻肺急性加重期患者常需使用糖皮质激素。心房颤动与慢阻肺并存时，两种疾病可相互作用，对患者治疗效果及预后产生不良影响。
一方面，慢阻肺是心房颤动患者电复律失败的预测因子，也是心房颤动患者射频消融术后房性心动过速再发的危险因素。另一方面，心房颤动是慢阻肺急性加重预后不良因素。由呼吸困难（D）、嗜酸粒细胞减少（E）、合并症（C）、酸中毒（A）及心房颤动（F）等组成的评分工具“DECAF 评分”是目前慢阻肺急性发作患者预测死亡的简便、有效的工具。慢阻肺患者出现急性呼吸困难加重时应排除是否合并心房颤动。
5．β- 受体阻滞剂在慢阻肺合并 CVD 中的应用：
β- 受体阻滞剂是许多 CVD 的一线治疗药物。过去因β- 受体阻滞剂存在诱发气道痉挛的风险，其在合并慢阻肺的 CVD 患者中的应用受到限制，近年研究结果证实心脏选择性β- 受体阻滞剂对这些患者是安全的，但非心脏选择性β- 受体阻滞剂的安全性仍需进一步探讨。
2014 年 GOLD 认为即使在合并严重慢阻肺的缺血性心脏病患者，应用心脏选择性β- 受体阻滞剂所获得的益处仍远大于潜在的风险。心脏选择性β- 受体阻滞剂对肺功能及呼吸道症状影响的荟萃分析结果显示：单一剂量治疗和长期治疗均不引起慢阻肺患者 FEV1 的下降，不加重呼吸道症状，也不削弱合用β- 受体激动剂的舒张支气管作用。
Dransfield 等发现β- 受体阻滞剂可显著降低慢阻肺急性加重的病死率。即使接受β- 受体阻滞剂治疗组患者的平均年龄和合并 CVD 比例高于对照组，该组患者病死率仍显著低于对照组。
β- 受体阻滞剂同样可显著降低无合并 CVD 的慢阻肺患者的病死率，说明β- 受体阻滞剂对肺部的保护作用独立于对心血管系统的保护作用。β- 受体阻滞剂不但减少心肌梗死的病死率，也减少慢阻肺急性加重病死率，亦提示β- 受体阻滞剂对慢阻肺患者可能存在心肺双重保护作用。β- 受体阻滞剂对气道β- 受体密度的上调作用可能是一种独立的肺保护机制。
然而有学者认为 Dransfield 的研究中治疗组患者开始使用β- 受体阻滞剂较晚，使得该组存在一定的“非死亡时间偏倚”。临终患者的β- 受体阻滞剂使用率低可造成病例选择偏倚。这些偏倚均夸大β- 受体阻滞剂对慢阻肺的保护作用，使得其结果与既往随机对照研究结果相差较大。β- 受体阻滞剂应用于 CVD 合并慢阻肺的有效性仍需更多研究证实。
综上，CVD 是慢阻肺最重要的合并症。慢阻肺急性加重除了影响患者生活质量及肺功能，还增加其心血管危险因素。无论是慢阻肺稳定期还是急性加重期，关注心血管合并症并积极减少心血管危险因素可以有效改善慢阻肺预后。心脏选择性β- 受体阻滞剂已成为改善慢阻肺患者预后的另一重要选择。
本文摘自《中华结核和呼吸杂志》2015 年 1 月第 38 卷第 1 期
作者：周春霞 江山平
文章地址：
慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究进展
