新药临床研究之路

                             ——凯力康（ 注射用尤瑞克林） 临床研究简介

 

浙江大学医学院第二附属医院国家药品临床研究基地　　丁德云教授

 

凯力康（注射用尤瑞克林）是从人尿中提取的一种糖蛋白制剂，由广东天普生化医药股份有限公司研制，为国家一类新药。临床前药效学研究表明，该药能增加脑血流量，提高红细胞的变形能力。对大鼠ＭＣＡ 结扎等动物急性脑梗死模型的药效学研究结果显示：在静脉给凯力康后，脑梗死面积缩小，行为障碍减轻，且与剂量相关。

１９９９ 年 １２ 月原国家药品监督管理局（ＳＤＡ）批准凯力康进入临床研究（新药临床研究批件：１９９９ＸＬ０１３４），从 ２０００ 年 ４ 月至 ２００４年 １２ 月，先后完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，主要试验者为浙江大学医学院第二附属医院国家药品临床研究基地丁德云教授，临床研究的负责单位为浙江大学医学院第二附属神经内科，统计学负责人为上海第二医科大学生物统计学教研室苏炳华教授和南京医科大学医学统计学教研室陈峰教授。

 

一．Ⅰ期临床试验

 

２０００年４月~２０００年６月，　在浙江大学医学院附属第二医院完成了凯力康用于健康志愿者的Ⅰ期临床多剂量耐受性试验。根据该药动物毒性试验、药理及药效试验结果，初试剂量定为０．０７５　ＰＮＡ单位。我们共选择了 ３０ 名健康志愿者，男女各半。试验共分 ６ 个剂量组，每组试验间隔时间为一周，剂量分别为０．０７５、０．１５、０．３０、０．４５、０．６０、０．７５　ＰＮＡ单位，药物溶解到 ５０　ｍＬ生理盐水中，微泵静注３０　ｍｉｎ。观察脉搏、血压、呼吸、体温及不良反应，实验室检查共 ３ 次，用药前 ５　ｄ 内、用药后 ２４　ｈ、用药后３　ｄ。检查内容为血生化、血尿常规、１２ 导联心电图、血液流变学、凝血谱，用药后 １ 小时，增加检查 １２ 导联心电图、血液流变学、凝血谱。研究结果显示，正常志愿者静脉滴注０．３０　ＰＮＡ 单位以下剂量，无明显不良反应，应视为安全范围；０．４５~０．７５　ＰＮＡ 单位虽无严重不良反应，但反应有所增加，宜慎用。Ⅰ期临床试验提示临床用药安全，范围较明确。

 

二．Ⅱ期临床试验

    １．Ⅱ ａ 临床预试验

经伦理委员会批准后，在正式进行临床试验前，先作一个预试验，目的在于摸索药物剂量和用法，并初步观察其疗效和安全性。预试验自２０００年１０月开始，在浙江大学医学院附属第二医院和复旦大学医学院附属华山医院二中心进行。这是一探索性试验，以急性脑梗死为适应证。设高（０．３０　ＰＮＡ单位）和低（０．１５　ＰＮＡ 单位）两个剂量组，采用随机双盲安慰剂平行对照设计。至 ２００１ 年１２月由于试验药品到期而提前结束，共入组３０例，３组各１０ 例。结果高、低剂量组各有６ 例达到近愈和显效，而安慰剂组仅３例；高剂量组有４例不良反应出现，而低剂量组则为 ０ 例。试验显示：试验组的例数增加到 ８０~１００ 例，其疗效与对照组的差异可能会有统计学意义，而从安全性出发，建议Ⅱ ｂ 期临床试验用低剂量。

 

２．Ⅱ ｂ 临床预试验

正式的Ⅱ期临床试验是从２００２年６月至２００３年１１月，在浙江大学医学院第二附属医院、复旦大学医学院附属华山医院、首都医科大学北京友谊医院、武汉大学人民医院、四川大学华西医院、青岛大学医学院附属医院等６家中心内进行。研究采用多中心、随机、双盲、合用基础治疗的 ２：１ 安慰剂平行对照方法进行设计。入组标准包括：轻度和中度颈动脉系统首发完全型血栓性脑梗死，包括半年前有中风史，但症状已完全缓解者；１８~７５　岁住院病人，性别不限；起病４８小时以内；神经功能缺损评分（ＮＤＳ）即欧洲脑卒中量表（ＥＳＳ）评分的意识分＞６分；ＥＳＳ总分在４０~８０ 分之间；脑 ＣＴ　排除出血可能；签署书面知情同意书。治疗方案为维脑路通基础治疗的基础上，试验组加凯力康，对照组采用安慰剂。凯力康０．１５　ＰＮＡ 单位（即 １ 支）加入生理盐水 ５０　ｍＬ 或 １００　ｍＬ 内，静脉滴注 １次 ／日（半小时滴完，最好用微泵），２１天为一个疗程。试验结束后，以ＥＳＳ增分率为主要指标评定即刻疗效，并在治疗后 ３ 个月时作生存随访和日常生活活动（ＡＤＬ）能力随访。Ⅱ期临床研究共入组病例 ２０３ 例，试验组 １３４ 例，对照组 ６９例。其中 ３例因治疗不满 ７天即脱落而没有第一次随访记录，另有１ 例因用了禁用药物而剔除，因此进入意向治疗（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ，　ＩＴＴ）数据集分析的病例为 １９９ 例，其中试验组 １３２ 例，对照组 ６７例。另有 ９ 例在第一次随访后，完成 ２１ 天治疗之前脱落，因此进入完成治疗（ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ，　ＰＰ）数据集分析的病例为 １９０ 例，其中试验组 １２７例，对照组 ６３ 例。人口统计学资料和基线情况的分析表明，两组的年龄、性别、体重、既往史积分、伴发病积分、梗死面积、开始用药距发病时间，以及治疗前的 ＥＳＳ评分和ＡＤＬ评分两组均衡（Ｐ　值均大于０．１０），具有可比性。欧洲脑卒中评分标准的分析结果显示，治疗后３周主要疗效指标ＥＳＳ的疗效比较，试验组的有效率为７０．４５％，而对照组为４７．７６％（Ｆｉｓｈｅｒ确切概率 Ｐ＝０．００３　０１），差异具有统计学意义。同时，治疗后 ３周，次要疗效指标ＡＤＬ的疗效比较，试验组的有效率为７０．４６％，而对照组为４９．２５％（Ｆｉｓｈｅｒ确切概率Ｐ＝０．００４　９０４），差异同样具有统计学意义。在所有随机入组受试者中，因各种原因在完成２１ 天治疗之前脱落的有 １２例（５．９１％），凯力康组６例，安慰剂组 ６例；表明凯力康按需使用时能很好耐受。试验中共有１７例出现不同的不良事件，其中安慰剂组７例（３．４５％），试验组 １０例（４．９３％）。判断为与试验药物肯定有关或可能有关者共６例，不良反应发生率为 ４．５％。不良反应中较常见的为注射后出现颜面潮红，同时可伴有结膜充血、心悸、心动过速、胸闷等，但程度较轻，无需特殊处理会自动恢复。有１例在治疗后第 ７ 天复查 ＭＲＩ时发现梗死灶内有出血点，但临床症状无明显改变，尚不能肯定是否与药物有关。其他还有头痛、头昏、胸闷等，大多经对症处理后症状消失。本研究初步结果表明，凯力康用于急性脑梗死的治疗是安全有效的。

 

三．Ⅲ期临床试验

Ⅲ期临床试验是从 ２００３年９月至 ２００４年 １２月，在浙江大学医学院第二附属医院、复旦大学医学院附属华山医院、首都医科大学北京友谊医院、武汉大学人民医院、四川大学华西医院、青岛大学医学院附属医院、上海第二医科大学附属瑞金医院、上海长征医院、南京医科大学附属南京第一医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅医院、浙江省中医院、广州医学院第二附属医院等１５个中心内进行。试验采用多中心、随机、双盲、合用基础治疗、安慰剂３：１平行对照的设计，具体方案与Ⅱ期临床研究基本一致。

研究中，共入组 ４６６ 例，凯力康组 ３４９例，安慰剂组 １１７例。进入 ＩＴＴ 数据集分析的病例为 ４４６ 例，其中凯力康组３３０ 例，安慰剂组 １１６例。进入ＰＰ数据集分析的病例为 ４２１例，其中凯力康组 ３１１例，安慰剂组 １１０例。人口统计学资料和基线情况的分析表明，两组的年龄、性别、体重（男性体重除外）、既往史积分、伴发病积分、梗死面积、开始用药距发病时间，以及治疗前的ＥＳＳ 评分和 ＡＤＬ 评分等两组都均衡（Ｐ　值均大于 ０．１０），具有可比性。对主要疗效指标欧洲脑卒中评分（ＥＳＳ）的分析结果显示疗程结束时的即刻疗效，凯力康组的有效率为７１．２１％，而安慰剂组为５２．５９％（Ｆｉｓｈｅｒ确切概率Ｐ　＝０．０００　３７６），二组差异具有统计学意义。以次要指标ＡＤＬ 评分计算，凯力康组的有效率为 ６９．７０％，而安慰剂组为 ５０．８６％（Ｆｉｓｈｅｒ 确切概率 Ｐ　＝０．０００　４２），差异同样具有统计学意义。在所有随机入组受试者中，因各种原因在完成２１天治疗之前脱落及剔除的有４５例（９．６６％），其中凯力康组３８ 例，安慰剂组 ７ 例。共有 ４６ 例出现不同的不良事件，其中安慰剂组５例（１．０７％），凯力康组４１例（８．８０％）。判断为与试验药物肯定有关或可能有关者共２７ 例，不良反应发生率为 ７．７４％。多数是面部潮红、眼球结膜充血、脸发热、头昏、头胀痛和心慌、胸闷等症状，一般都较轻，不需要特殊处理。

Ⅲ期临床试验中共发生 ４ 例严重不良事件，其中 ２ 例死亡。其中１ 例经该中心研究者及主要研究者研究分析，一致认为是因小脑梗死并发脑疝致死，与试验药无关；另１例经该中心负责医师及本试验主要研究者分析试验药无关。其余 ２例严重不良事件都是在第一次注射试验药物时５分钟内血压突然下降，意识不清等，立即停止滴注，并给予升压药后，血压很快回复，无严重不良后果。经调查分析，引起血压急剧下降可能与下列因素有关：①滴速过快。血压下降都在刚开始滴注的 ５　ｍｉｎ 内发生，而一般临床习惯都是在静脉穿刺成功，针头固定后再进行滴速的调整。因此，很可能在调速前会因滴速过快而发生。在此２例事件发生后，我们及时通报了各中心，特别强调滴速的重要，事后再未出现类似情况。②合并使用 ＡＣＥＩ抗高血压药。经了解，该 ２例患者在凯力康给药前几个小时内都使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）类降压药。因此当时怀疑该两例血压下降与药物相互作用有关。为明确此可能，天普公司委托广东中山大学药学院进行了凯力康和各种降压药物的药物相互作用研究，结果显示：ＡＣＥＩ和凯力康有协同降压作用，而其他降压药物与凯力康则协同降压作用不明显；国外研究也有类似报道。③不能完全排除个体特异性可能。从上面分析，我们认为凯力康应用中除需要详细了解患者是否有药物过敏史外，应严格掌握滴注速度，特别在刚开始时尽可能使用微泵；禁用ＡＣＥＩ类抗高血压药物。

如果在给药中注意滴速，特别在开始注射的１５　ｍｉｎ内注射速度不能太快，整个过程应保持在半小时至１小时内滴完；尽量避免合并使用血管紧张素转换酶抑制剂类（如卡托普利，赖诺普利等）抗高血压药物，则严重不良事件是可以避免的。

整个临床试验表明，广东天普生化医药股份有限公司研制的凯力康治疗起病 ４８　ｈ内急性脑梗死是有效且基本安全的。

　66 

 

 

 

 

中国处方药 2005.11.NO.44

【访谈篇】

 

 

丁德云，著名神经内科学专家。１９３１ 年出生，江苏吴江人。１９５４ 年毕业于上海第二医学院。曾任原浙江医科大学副校长、浙江省政协副主席、浙江省民主促进会主委。１９８０年加入中国民主促进会，现任民进中央常委、卫生部新药审评委员、卫生部麻醉品管理专家委员会委员。“凯力康”——人尿激肽原酶，是广东天普生化医药股份有限公司历时１２年自主研发的国家化学药品一类新药，先后被国家科技部列为“１０３５”工程、火炬计划、国家“十五”重大科技项目。该药的适应证主要为轻中度血栓性急性脑梗死。天普公司于１９９３年开始对“凯力康”进行研究，开发该药用于急性脑梗死的治疗。１９９９年获国家药品监督管理局（现为“国家食品药品监督管理局”）颁发的“一类新药”临床研究批件，２０００ 年启动 Ｉ 期临床工作，２００４ 年完成Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验结果表明该药在脑梗死的治疗中疗效显著，并具有较好的安全性。最终于２００５ 年 １０ 月 １９ 日获国家食品药品监督管理局颁发的新药证书及生产批件。“凯力康”的研发凝聚了天普人辛勤的汗水，也饱含我国著名神经内科专家丁德云教授的心血。