专题笔谈｜静脉血栓栓塞症抗凝原则及并发症处理

通信作者：符伟国教授

史振宇教授

【引用本文】史振宇，符伟国. 静脉血栓栓塞症抗凝原则及并发症处理[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(12):1345-1348.

静脉血栓栓塞症抗凝原则及

并发症处理

史振宇，符伟国

中国实用外科杂志,2021,41(12):1345-1348

 摘要 

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），其基础治疗为抗凝。对于VTE风险评估中高危而且没有出血风险的病人推荐进行预防性抗凝。已经发生的VTE在评估低出血风险后更加需要进行长期治疗性抗凝。常见抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班为代表的直接口服抗凝药、磺达肝癸钠和阿加曲班。不同抗凝药物有各自的适应人群、注意事项和推荐剂量。对于血栓复发风险高的病人建议延长抗凝。

基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.82170493，No.81970395）

作者单位：复旦大学附属中山医院血管外科，上海200032

通信作者：符伟国，E-mail:[e-mail]

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是临床常见的血栓栓塞性疾病。除严重PE会导致病人猝死以外，慢性DVT会发展成为血栓后综合征（post thrombotic syndrome，PTS）；慢性PE会导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolism pulmonary hypertension，CTEPH），严重危害病人健康。

        VTE同时也是院内病人、尤其是围手术期病人的常见合并症，会导致住院病人的非预期突然死亡。VTE可防可治，积极的风险评估、预防，及时诊断和治疗可有效降低院内VTE的发生率和致死、致残率。VTE最基本也是最有效的防治手段为抗凝。对于尚未发生VTE的中高风险病人行抗凝治疗可有效预防VTE发生；对于已经发生VTE病人，抗凝治疗可减少血栓的发展蔓延，减少血栓脱落引发PE，并可促进血栓自溶。以下就VTE预防性和治疗性抗凝原则和并发症处理作一阐述。

1    VTE预防性抗凝

对于住院病人，如果VTE发生风险评估属于中高危风险，而且无出血风险（见表1）推荐进行预防性抗凝［1］。VTE的风险评分主要有外科的Caprini评分［2］、内科的Padua评分、以及针对肿瘤内科病人的Kroana评分等。目前VTE预防性抗凝的药物包括低分子肝素、直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulant，DOAC）包括利伐沙班和阿哌沙班，其次还有普通肝素和磺达肝癸钠等。其中应用最广泛的是低分子肝素［3-4］，常用剂量为1支（每支剂量40 mg或5000U或0.4 mL，下同），皮下注射1次/d。对于全髋全膝置换术及髋部骨折术后也可应用利伐沙班10 mg口服，1次/d；或阿哌沙班2.5 mg口服，2次/d。虽然利伐沙班在骨科以外目前尚缺乏预防性抗凝适应证，但是已经有临床研究结果证实其用于预防内科重症病人VTE安全有效［5］，在其他住院高危病人的预防抗凝也有不少的临床报道，推荐剂量同样为10 mg口服，1次/d，但围产期女性不能使用利伐沙班。此外，磺达肝癸钠也可用于VTE预防抗凝，剂量为2.5 mg，皮下注射，1次/d，尤其适用于血小板较低或者出现肝素诱导血小板减少（heparin induced thrombocytopenia，HIT）的病人。预防抗凝的疗程一般使用到出院或病人可正常下床行走时。已有明确证据表明，腹盆腔肿瘤大手术后延长低分子肝素的预防抗凝时长可有效降低VTE发生率，且不增加出血事件［6］。因此，对于腹盆腔肿瘤手术病人应规范使用预防抗凝药物4周，而非腹盆腔肿瘤的普外科围手术期病人应使用1~2周。

2    VTE的治疗性抗凝

对于已经发生的VTE无论是在急性期（起病15 d内）、亚急性期（起病15~30 d）和慢性期（起病超过30 d），只要无大的出血风险（表1）均建议抗凝治疗。目前国内主要用于VTE抗凝治疗的药物包括普通肝素、低分子肝素、DOAC（利伐沙班、艾多沙班和达比加群酯）、华法林和磺达肝癸钠等。尤其是近十年以利伐沙班为代表的DOAC，它们起效快、口服使用方便、有着稳定的药代动力学和药效动力学，因此剂量恒定、无需常规监测，临床研究结果也证实了其有效性与华法林相当，安全性优于华法林。因此，已经逐步取代了华法林作为口服抗凝药物的首选。常用抗凝药物选择和推荐剂量如下。

2.1    普通肝素    主要用于急性VTE的起始抗凝、腔内治疗术中用药以及静脉置管溶栓时的持续给药。一般起始剂量为80~100 U/kg，静脉推注，之后按照每小时10~20 U/kg的剂量静脉滴注或者泵入，建议每4~6 h监测活化部分凝血活酶时间（APTT），要求其延长至正常值的1.5~2.5倍。其可以用于儿童、怀孕期和哺乳期妇女，在肾功能不全病人也可以使用［7］。

2.2    低分子肝素    主要用于急性VTE的起始抗凝，尤其是大面积PE的起始治疗，术中和置管溶栓时的抗凝（但是起效较慢，且无法常规监测抗凝活性），也可用于恶性肿瘤合并VTE的长期抗凝。推荐剂量是1 mg/kg，皮下注射，每12 h注射1次。它可以用于儿童、怀孕期和哺乳期妇女，但由于主要通过肾脏代谢，在中重度肾功能不全病人须慎用，并酌情降低剂量。

2.3    利伐沙班    利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，可以用于VTE急性期和长期的单药抗凝。推荐剂量是前3周15 mg口服，2次/d，之后每天20 mg口服1次，由于与食物同时服用生物利用度接近100%，建议饭中服用。利伐沙班用于儿童VTE抗凝治疗的研究已经完成，但目前还不能常规使用［8］。由于利伐沙班可以通过胎盘屏障、并分泌入乳汁，因此，怀孕期和哺乳期妇女禁用。近年来有关利伐沙班用于治疗肿瘤合并VTE的随机对照研究相继完成并获得临床良好疗效，因此，目前推荐可用于非上消化系统肿瘤合并VTE的抗凝［9］。鉴于利伐沙班部分通过肾脏代谢，因此，在中重度肾功能不全病人需要慎用并酌情减少剂量［7］。

2.4    艾多沙班    艾多沙班也是Xa因子直接抑制剂，可用于VTE急性期和长期的抗凝［10］，但是对于严重的急性VTE起始抗凝建议先用5 d低分子肝素。艾多沙班推荐剂量根据体重调整：60 kg以下，每天30 mg口服1次；60 kg以上，每天60 mg口服1次。同样艾多沙班不能用于儿童、怀孕期和哺乳期妇女，但可用于非上消化系统肿瘤合并VTE的抗凝。在中重度肾功能不全病人也需要慎用，并酌情减少剂量。

2.5    达比加群酯    达比加群酯是Ⅱa因子的直接抑制剂，可用于VTE急性期和长期的抗凝［11］，但是起始抗凝需要先用5 d低分子肝素。推荐剂量：每天150 mg口服两次，高龄或者肾功能不全可以酌情调整为每天110 mg口服两次。达比加群酯不能用于儿童、怀孕期和哺乳期妇女、恶性肿瘤合并VTE的抗凝。由于主要依赖肾脏代谢，因此，在中度肾功能不全病人也须慎用，重度肾功能不全病人禁用。

2.6    华法林    是最经典的口服抗凝药，口服生物利用率高，但是起效慢，药代动力学和药效动力学个体差异大，有很多的食物与该药物相互作用。因此，需要和低分子肝素桥接（剂量如前所述），起始剂量每天1片（2.5 mg或3.0 mg）口服，然后监测凝血酶原时间，根据国际标准化比值（INR）来调整剂量，等到INR≥2.0之后停用低分子肝素。之后要求至少每月随访1次凝血酶原时间，控制INR 2.0~3.0［11］。华法林可用于儿童、哺乳期妇女和恶性肿瘤合并VTE的抗凝，但是不能用于怀孕期妇女。由于不依赖肾脏代谢，因此在肾功能不全病人可以使用。对于蛋白C、蛋白S缺乏的病人，也不推荐使用华法林。

2.7    磺达肝癸钠    属于间接的Xa因子抑制剂，可用于HIT病人的抗凝治疗。推荐剂量：体重＜50 kg，5.0 mg/d皮下使用；体重50~100 kg，7.5 mg/d皮下使用；体重＞100 kg，10 mg/d皮下使用。磺达肝癸钠可用于怀孕、哺乳期妇女的抗凝，但肾功能不全病人须减量使用。

2.8    阿加曲班    是胃肠道外使用的直接Ⅱa因子抑制剂，主要用于HIT病人的起始抗凝、HIT或者抗凝血酶缺乏病人外科治疗术中和置管溶栓时取代普通肝素、低分子肝素。推荐起始剂量0.15~0.2 μg/（kg·min），静脉持续滴注，建议每4~6 h监测APTT，要求其延长至正常值的1.5~2.5倍。该药可在肾功能不全病人中使用。

2.9    抗凝疗程    VTE都需要长期抗凝来防止复发、减少PTS发生。目前推荐对于由一过性诱发因素引起的急性VTE抗凝3个月。对于长期存在的诱发因素或者不明原因的特发性VTE在评估出血风险较低情况下应该延长抗凝：其中恶性肿瘤合并VTE建议应用到肿瘤临床缓解，而围产期病人需要至少使用到产后6周，存在易栓症或者明确VTE家族史者需要更长期、甚至终身的抗凝［12-13］。另外进行过外科干预如腔内吸栓、溶栓术后的病人抗凝疗程和抗凝剂量也不应缩短和改变［12］，而植入滤器未取出或者植入静脉支架的病人还建议适当地延长抗凝时间。

        近年来对于远端孤立性DVT（IDDVT）的抗凝治疗也日益引起重视。最近的诊治建议［14］推荐急性IDDVT病人在评估出血风险较低时进行3个月抗凝治疗，建议首选治疗剂量，即利伐沙班20 mg口服，1次/d；低分子肝素1支每12 h皮下注射1次；华法林在低分子肝素桥接下起始剂量为每天1片口服，然后监测凝血酶原时间，根据INR来调整剂量，要求控制INR 2.0~3.0。对于高龄（年龄≥80岁）、低体重（≤50 kg）和轻中度肾功能不全者（肾小球滤过率30~80 mL/min）建议采用预防剂量，即利伐沙班10 mg口服，1次/d；低分子肝素1支每天皮下注射1次或者半支每12 h皮下注射1次。

        对于复发性VTE（特指前次VTE治疗结束后的再次发作），除注意筛查肿瘤、易栓症等复发因素外，抗凝药物使用剂量同前推荐，而抗凝疗程在排除出血高风险后建议适当延长。

        还有非常重要的一点是在VTE抗凝治疗过程中建议加强病人随访，根据动态监测D-二聚体和出血情况来及时调整或终止抗凝。同时进行3个月彩超和（或）肺动脉CT的随访，结合影像学随访结果和病人自身情况（有无血栓诱发因素、家族史、易栓症等），综合分析病人VTE复发风险和出血以及病人自身意愿来调整抗凝疗程。

3    VTE抗凝并发症及处理

3.1    VTE复发    VTE复发包括DVT血栓复发或者向近心端蔓延以及发生PE。如果VTE复发是由于抗凝药物剂量不足，首要是把当前抗凝药物用到足量。如果已经是规范的足量抗凝依旧出现VTE复发，指南推荐一是注意筛查肿瘤、易栓症等复发因素，同时把口服抗凝药物调整为足量低分子肝素抗凝（1 mg/kg）；若已经在使用足量的低分子肝素，可以进一步把低分子肝素剂量上调1/4~1/3［12］。如果足量抗凝同时依旧发生PE，建议可以考虑植入腔静脉滤器［12-13］。

3.2    出血    出血为VTE抗凝的常见并发症之一，包括大出血和临床相关非大出血。大出血的定义是：（1）致死性出血。（2）重要部位或者器官出血如颅内、眼内、后腹膜、心包出血等。（3）出血导致血红蛋白下降20 g/L或需要输注2个单位以上红细胞［15］。临床相关非大出血是指未达到大出血标准但仍需要临床关注或者处理的出血事件，如牙龈出血、皮下瘀斑、显性或隐性消化道出血或者泌尿生殖道出血等。对于大出血需要立刻停止应用抗凝药物，行补液输血支持，监测血常规、出凝血指标，并采取止血措施：包括对于局部出血进行加压包扎或者手术干预、全身使用新鲜血浆、凝血酶原复合物、重组Ⅶ 因子等来补充丢失的凝血因子以及使用抗凝药物的拮抗剂，如华法林、鱼精蛋白拮抗普通肝素或者低分子肝素。对于DOAC，由于其半衰期较短、代谢快、停药后抗凝作用消失快，一般无须使用特异性拮抗剂，仅在特殊严重出血情况使用，目前达比加群酯的拮抗剂依达赛珠单抗已经进入国内，Xa因子的拮抗剂尚未进入我国，但费用均较高。而临床相关的非大出血一般是降低抗凝药物剂量或者暂停抗凝药物，对症处理，观察出血情况的发展再决定后续处理方案。

3.3    HIT    在普通肝素或者低分子肝素抗凝使用过程中会发生HIT，一般于应用肝素类药物5 d后出现，因此，建议应在使用后的第3~5天复查血小板计数，如血小板计数较应用前下降超过30%～50%，或血小板计数进行性下降至（8~10）×109/L以下，应高度怀疑HIT。首先立即停用普通肝素，必要时可使用鱼精蛋白中和，一般鱼精蛋白每注射1.0~1.5 mg可中和1 mg普通肝素；其次改用不会引起HIT的抗凝药物，如阿加曲班、DOAC、磺达肝癸钠以及华法林等。

参考文献

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（2021-11-08收稿）