面部起病感觉运动神经元病：
TDP-43蛋白病的进一步的证据
摘 要
3例临床及调查研究表现为面部起病的感觉运动神经元病患者，1例患者死后尸检，结果显示延髓，脊髓运动神经元，及三叉神经核内出现TDP-43阳性包涵体，与神经变性发病机制一致。这些资料支持至少一些面部起病感觉运动神经元病（FOSMN）病例属于TDP-43蛋白病谱系这个概念，代表这种疾病病理的部份形式。
关键词
面部起病感觉运动神经元病 运动神经元病 TDP-43蛋白病
介 绍
面部起病感觉运动神经元病是一种慢性进展性疾病，特点是面部感觉受损并可以扩展到颈部，躯干上部及肢体，病程晚期有延髓症状如构音障碍，吞咽困难，肌肉无力，痉挛和肌束震颤[1]。由于后面这些特点（注：肌肉无力等特点），尽管感觉症状不是运动神经元病（MND）的特点并且FOSMN发病及进展比MND要慢，FOSMN与运动神经元病的相似之处已被一些文章描述[2]。
FOSMN发病机理没有（完全）确定。基于目前有限的临床和研究证据[1-12]及多数病例（不是全部）对免疫抑制剂缺乏治疗反应[4]，尽管神经病理检查非常少，FOSMN可能存在潜在的神经变性过程[2，6，9]。本文作者进一步报道了3例FOSMN病例，其中之一死后尸检，提示至少一些病例属于TDP-43蛋白病谱系。
病例 1
62岁男性患者病史表现为3年的口周麻木及感觉异常，进展到累及双侧三叉神经区域。经过近似的（3年）时间间隔，患者病情发展双侧整个上肢力弱，肌肉颤搐及痉挛。症状表现的12个月前，患者描述有语言含混，吞咽困难，体重减少7千克，完全丧失嗅觉及味觉。患者过去没有医疗史记载。
神经系统检查显示双侧三叉神经分布区域针刺及轻触觉感觉下降，角膜反射消失，眼球运动正常，痉挛性构音障碍，舌肌萎缩及肌束震颤。肩胛周围肌肉萎缩，双侧上肢广泛分布的肌束震颤及双侧四头肌偶尔肌束震颤，各部分力量（仍）存在，反射全部活跃，双侧足跖屈性反射。
正常或阴性的检查结果包括：自身抗体筛选，抗神经节苷脂抗体，血清免疫球蛋白，脑脊液分析（压力，细胞数，蛋白，糖），脑及颈椎MRI。针极肌电图及神经传导研究（EMG/NCS)显示广泛神经源性改变，没有某种神经疾病的（特定）证据。运动诱发电位正常。
患者64岁时死亡，大约在症状出现后6年。神经病理学检查发现颈椎，胸椎，腰椎脊髓运动神经元数目减少大约40％，一些保留的脊髓运动神经元显示出胞浆内细胞核外TDP-43（图1a）及p62抗体（图1b）染色阳性包涵体的特征。TDP-43包涵体也被发现存在于舌下神经运动核神经元（图1c），另外，三叉神经核神经元可见p62及TDP-43阳性包涵体（未展示图片）。
图 1
病例2
38岁女性患者，右下面部及口腔麻木3个月，在之后的3年患者发展为上下肢感觉缺失，手部小肌肉消瘦。上肢力量下降。症状发展到没有帮助的情况下不能洗头和穿衣。臂，颈，躯干的感觉缺失是呈进展蔓延的。在之后的8年，患者发展成下肢力弱，远端比近端明显。患者依靠辅助步行器移动。
神经系统检查显示轻度构音障碍，没有舌肌力弱。双侧三叉神经分布区针刺觉下降。水平扫视减慢，垂直扫视及水平平滑追随眼动正常。双侧面肌肌束震颤及力弱，屈颈无力。双上肢肌束震颤，及全部的肌肉萎缩，迟缓无力，伴随右无名指及小指下垂。在双下肢，力弱远端比近端明显，伴随反射消失。膝，肘，躯干针刺觉和温度觉降低，关节位置觉及振动觉保留。
正常或阴性的检查包括：自身抗体筛查，抗神经元抗体，抗GM1抗体，血清蛋白电泳，溶酶体储存酶，HIV及梅毒血清学，CSF检查，脑MRI，及神经遗传学检查（PMP-22,P0,CMT-X,线粒体融合蛋白，SCA1,2,3,6,7,17,及共济蛋白）。脊髓MRI显示颈及胸髓萎缩，没有脊髓空洞。肌肉活检（左骨四头肌）仅显示失神经改变，没有COX阴性或NADH染色异常的证据，没有葡聚糖体。
患者静脉注射免疫球蛋白12月余，无临床改善。
69岁男性患者症状为左面颊麻木4个月，逐渐进展涉及到右面颊，舌，下颌及前额，伴有吞咽困难。神经系统检查发现双侧三叉神经分布区及舌部针刺及轻触觉减退，构音障碍。早期检查其它方面是正常的，但在接下来的一年，患者发展到舌肌萎缩和肌束震颤，双上肢广泛的肌肉萎缩。反射保持对称，足反射呈屈跖反应。经过相同时间后，患者吞咽困难恶化，造成体重下降19Kg，需要经皮内镜胃造瘘插管营养支持。
正常或阴性的检查包括：自身抗体筛查，甲状腺自身抗体，肿瘤神经抗体和抗谷氨酸脱羧酶抗体，血清蛋白电泳，血清血管紧张素转换酶，补体，HIV及莱姆病血清学，脑MRI，胸腹盆腔CT，支气管镜，CSF分析。症状出现1年时EMG/NCS检查无神经源性改变。舌及上肢肌束震颤发生后进一步电生理检查指标呈下降趋势。
激素及IVIg治疗无反应，随后开始了利鲁唑治疗。
作者报道了3例临床及检查特点符合FOSMN综合症的病例，FOSMN综合症由Vucic等人在2006[1]首先描述。也就是三叉神经感觉症状，继之下运动神经元病变伴随延髓症状（表1）。3例患者没有任何自主神经功能障碍的临床特征。
数量有限的病例资料提示了感觉运动神经元病变的特征[1-12]，三叉神经分布区感觉消失，随后周围性面瘫，力弱可蔓延影响其他延髓肌、颈部、上肢和下肢肌肉。该疾病通常缓慢进展（但有例外）[8]。虽然已经有儿童发病[8]报道，但发病通常在成人后期。
FOSMN综合征神经电生理研究结果包括上肢感觉神经动作电位振幅减低。也有报道针极肌电图检测显示广泛轴索损失。多数确定为FOSMN的患者瞬目反射被发现异常（作者的病例未检查）。有报道选择性的损失三叉神经有髓纤维而无髓鞘神经纤维保留[12]。
FOSMN的疾病分类尚不确定的。尽管面部感觉发病，一些作者考虑FOSMN为下运动神经元形式的运动神经元病。SOD1基因突变相关的家族性运动神经元病患者可检测到感觉障碍[13，14]。一例有FOSMN临床和神经电生理特点的病例，被报道有D90A-SOD1杂合突变[10]。一些FOSMN病例已经出现发生上运动神经元症状[5]。但一些作者认为支持FOSMN的病理生理学机制与MND无关。
FOSMN神经病理学资料非常少，Bosch等[6]在一个病案报道中提到神经元的缺失，胶质细胞增生，舌下神经核运动神经元及颈髓运动神经元和胶质细胞胞质TDP-43阳性包涵体，以及附带的Lewy病样变化。Sonoda等[9]报道的病例描述了右三叉神经核和右面部神经严重退变以及脑干被盖广泛的TDP-43阳性胶质细胞包涵体。舌下神经核神经元同样缩小和消失，伴有神经元内TDP-43阳性包涵体。前角神经元缺失和胶质细胞增生明显，主要在颈髓，伴有TDP-43阳性绞纱样包涵体。这些病例支持神经变性的病因，类似在MND中的表现。然而，相反的，Vucic等人[2]发现5例患者有广泛的感觉和运动神经元变性，但没有神经元内包涵体证据，如TDP-43，Bunina小体或泛素包涵体，也没有炎症或淀粉样沉积，认为是涉及到新的机制，与MND无关。
作者病例1的神经病理学的研究结果与Sonoda等人报道[9]的相似，具有广泛的脊髓运动神经元的脱失和一些运动神经元的特征性的TDP-43包涵体，同时有P62抗体阳性染色。此外，可以在三叉神经核的一些神经元检测到TDP-43和p62阳性包涵体。这些资料提示至少一些FOSMN病例属于TDP-43蛋白病谱系，TDP-43蛋白病谱系包括MND与某些形式的额颞叶痴呆（伴或不伴有MND）[15]。FOSMN因此可能代表MND范畴的局部组成（渐进的病程，影响邻近区域，肌束震颤和失神经）。但FOSMN起病及进展缓慢，合理的支持与护理相对预后较好。为了探索这个潜在的疾病分类应检查FOSMN患者的认知功能，有如一些MND疾病一样，特别要查找隐蔽的额叶功能失常的亚临床表现[16]。
由于FOSMN已经被恰当的描述为一个综合征[1]，这并不排除某些FOSMN病例可能有不同的发病原因，包括可能的炎症性疾病（原因），对免疫治疗有时会有反应[4]。作者的2例患者检查了抗神经节苷脂抗体（例1、例2），结果均为阴性。抗神经节苷脂抗体检测，尤其有关面部和延髓肌肉无力（分别为GD1a和GT1a）的患者，在这类的FOSMN病例进行抗神经节苷脂抗体的检测是合理的。尽管这类FOSMN相关的临床综合征不是慢性进行性疾病特点，尽管不像FOSMN。
进一步的病理学研究是阐明疾病发病机制的关键。对目前诊为'不典型'或“良性“延髓MND的病例进行追踪，这可能促进辨认FOSMN可能的病例。如果想确定一个有良好预后的患者亚群，则需要为此类患者调查其MND临床数据，及需要仔细回顾每例新的“延髓MND”患者的感觉症状病史。
文章来源 http://www.karger.com/Article/FullText/381944#outline
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原作者：Ziso B.a · Williams T.L.b · Walters R.J.L.d · Jaiser S.R.b · Attems J.c · Wieshmann U.C.a · Larner A.J.a · Jacob A.a
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