Circulation刊发FOURIER试验最新分析：炎症水平越高，应用PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）心血管获益越大

 

 作者简介

曹丰 教授

曹丰，主任医师、教授，博士生导师，中国人民解放军总医院国家临床老年医学研究中心常务副主任。

国家杰出青年科学基金获得者、国家冠心病介入中青年专家、中华医学会心血管病学分会学组委员、全军心血管青年委员会副主任委员，亚太心脏介入峰会（TCT-AP）、中国介入心脏病学大会（CIT）等主席团成员。2004年12月至2007年10月在美国斯坦福大学医学院心脏科及核医学科进行博士后及研究员工作。

发表SCI论文90余篇，获各类国际学术会议奖项12次，4项国内外专利。《Eur Heart  J 》等23家SCI杂志专业审稿人。《中华心血管病杂志》通讯编委、《心脏杂志》编委。参编中英文专著6部。

血脂异常和炎症反应在动脉粥样硬化形成过程中扮演重要角色，那么不同炎症水平患者应用降脂“新秀”前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂的心血管获益如何？

近期Circulation刊发的FOURIER试验最新分析表明，高敏C反应蛋白（hsCRP）水平越高的患者，其心血管事件发生率也越高；不论hsCRP水平如何，应用依洛尤单抗（瑞百安^®）均能获益，而hsCRP水平越高者，绝对心血管获益越大。

再看FOURIER试验：

FOURIER试验在2017年美国心脏病学会（ACC）年会一经发布，备受关注。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验。共纳入来自49个国家27564例既往有心肌梗死、缺血性脑卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者，其中包括1021例中国患者。

研究显示，在优化他汀基础上，给予依洛尤单抗，可降低59%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，15%的非高密度脂蛋白胆固醇水平和27%的Lp(a)水平，以及15%的包括心梗、脑卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及不稳定心绞痛在内的主要终点事件风险。

在当前这项分析依洛尤单抗在不同炎症水平患者心血管获益的研究中，共分析了FOURIER试验中27495例受试者，其中7981例基线hsCRP<1 mg/L，11177例在1~3 mg/L，8337例>3 mg/L。其中依洛尤单抗组中位hsCRP为1.7 mg/L，对照组为1.8 mg/L。

基线hsCRP水平较高，心血管事件发生率越高

 

研究显示，基线hsCRP水平在<1 mg/L、1~3 mg/L和hsCRP>3 mg/L的受试者中，其主要复合终点（P_trend<0.0001）和关键次要终点（P_trend<0.0001）3年Kaplan-Meier事件率呈阶梯状上升，其中hsCRP>3 mg/L的患者最高（图1）。

图1  安慰对照组中不同基线hsCRP水平患者中心血管风险的差异

依洛尤单抗可使hsCRP水平最高者降低26%的主要终点事件绝对风险

 

此外，不论是依洛尤单抗组还是安慰剂对照组，在48周时hsCRP水平均降低了0.2 mg/dL（-1.0~0.4）。依洛尤单抗组其主要终点和关键次要终点相对风险的下降在不同hsCRP水平患者中一致（P-interactions>0.15）。

但在不同hsCRP水平患者中，应用依洛尤单抗主要终点和关键次要终点绝对风险下降，尤其在hsCRP>3 mg/L的人群下降最明显，分别下降了2.6%和3.0%（图2）。

图2  不同hsCRP分层中，PCSK9抑制剂evolocumab组与安慰剂对照组心血管事件发生率

此外，研究还显示，不良心血管事件发生率与LDL-C和hsCRP水平独立相关，LDL-C和hsCRP最低的人群其心血管事件率最低。

但即使试验开始1个月时LDL-C水平降到很低（<20 mg/dL），在hsCRP<1 mg/L、1~3 mg/L和>3 mg/L不同层次中，校正后的3年主要终点事件率仍分别为9.0%，10.8%和13.1%，关键次要终点事件率分别为5.3%，6.7%和8.9%（图3）。

图3 不同基线hsCRP水平中，试验随机化1个月时不同LDL-C水平患者主要终点（A）和关键次要终点（B）3年事件率的比较

PCSK9抑制剂有多种抗炎机制

 

研究者指出，动脉粥样硬化疾病的二级预防中，需把握降低LDL-C和抗炎两条线，以降低心血管残余风险。目前这项研究以及之前发表的CANTOS研究均提示LDL-C和炎症水平越低越好。

这项研究也不同程度支持了近期欧洲心脏病学会（ESC）动脉粥样硬化与血管生物学工作组发布的明确降脂治疗抗炎反应的立场文件。

该研究指出，大多数降脂治疗具有抗炎和免疫调节作用，由于炎症、脂质水平与动脉粥样硬化有较强相关性，评估降脂治疗的炎症反应可能有助于确定心血管病预防中降脂治疗药物的最佳剂量及种类。

该研究也分析了PCSK9抑制剂的抗炎作用机制。虽然有研究表明PCSK9抑制剂不能有效降低C反应蛋白水平，但很多数据表明，这类药物和其他降脂药物一样具有抗炎作用。而PCSK9本身就具有促炎效应，在急性冠脉综合征、创伤、败血症患者中水平均升高。此外，PCSK9抑制剂还可降低Lp(a)水平，抑制炎症及氧化应激。

来源：

[1] Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, et al. Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial[J]. Circulation, 2018, 138(2): 131-140.

[2] Tuñón J, Badimón L, Bochaton-Piallat ML, et al. Identifying the anti-inflammatory response to lipid lowering therapy: aposition paper from the working group on atherosclerosis and vascular biology of the European Society of Cardiology[J]. Cardiovasc Res, 2019, 115(1): 10-19.

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