坏胆固醇应该在0.8 mmol/L以下？

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）是当前最为有效抑制动脉粥样硬化斑块进展的手段，不过LDL-C可以降到多低，获益的下限又是多少？

近日，北京大学人民医院胡大一、同仁医院史旭波等通过梳理40年来关键科学证据推测，降低LDL-C获益的下限可能在10~30 mg/dl（0.3~0.8 mmol/L）。

一个人出生后的LDL－C水平约40 mg/dl(1.0 mmol/L)，到青少年时LDL-C水平开始明显升高，成年后可增加到刚出生时的2~4倍水平。

人工喂养的哺乳动物，其LDL-C水平也显著高于野生哺乳动物。

而未接受现代生活方式的俾格米人其LDL-C为50~80 mg/dl（1.3~2.0 mmol/L），即使到了老年，动脉粥样硬化疾病也很极其少见。

作者指出，这提示现代饮食结构等的改变，显著提高了现代人类的LDL-C水平。这也提示，现代人群LDL-C水平在100~130 mg/dl（2.6~3.4 mmol/L）的平均值也非生理值。

他们就此间接推测，人类血LDL－C正常生理值可能在50~70 mg/dl（1.3~1.8 mmol/L）左右甚至更低。

多高的LDL-C水平即能维持机体生理功能？

作者回顾了FOURIER研究的亚组分析。

这项分析将受试人群按照治疗后LDL－C水平分成了五组：<20 mg/dl（0.5 mmol/L）组、20~49 mg/dl（0.5~1.2 mmol/L）组、50~69 mg/dl（1.3~1.7 mmol/L）组、70~99 mg/dl（1.8~2.5 mmol/L）组、≥100 mg/dl（≥2.6 mmol/L）组，其中≥100 mg/dl（≥2.6 mmol/L）组作为参照组。

结果显示，与LDL－C≥100 mg/dl（≥2.6 mmol/L）参照组相比，<20 mg/dl（0.5 mmol/L）组降低心血管事件最显著，而各组之间不良反应没有显著性差异。

这提示LDL-C维持机体或细胞正常生理功能所需要的浓度远远低于50~70 mg/dl（1.3~1.8 mmol/L）。

作者又从细胞水平进行了回顾分析。

胆固醇为机体所必须，通常需要组织细胞通过LDL受体摄取LDL颗粒来获得。生理情况下，LDL颗粒依照浓度梯度的势能驱动，从血液中弥散到外周组织液中，而细胞则从组织液中来摄取LDL颗粒。

早年一项应用放射性碘元素标记LDL的研究显示，当组织液中LDL－C浓度达到2.5 mg/dl（0.06 mmol/L）时，LDL受体即饱和，即使再增加LDL-C浓度，LDL的摄取不再增加。

也就是说，组织液中LDC-C浓度达到2.5 mg/dl（0.06 mmol/L）时即可满足组织细胞摄取胆固醇的需求。组织液中LDL颗粒是从血液中弥散过来的，血液中LDL-C浓度一般是组织液的5~10倍。

作者据此推测，维持人类机体或细胞正常生理功能血液LDL-C的最低值可能为12.5~25 mg/dl（0.3~0.6 mmol/L）。

作者又从LDL-C产生的生理学角度进行了分析指出，某种意义上，LDL颗粒是极低密度脂蛋白（VLDL）的终末代谢产物。即LDL-C的生理浓度不是由LDL的生理需求量决定的，而是由VlDL的生理需求量所决定的。

作者表示，从目前研究结果推测，LDL-C的正常生理范围在50~70 mg/dl（1.3~1.8 mmol/L），而LDL-C的生理需求值显现在10~30 mg/dl（0.3~0.8 mmol/L）左右。

而降低LDL-C的药物，后浪直赶前浪，一系列他汀前时代、后时代的研究显示，LDL-C可以降得越来越低，尤其是前蛋白转化酶枯草杆菌素k9(PCSK9)抑制剂的登场，更为闪亮，FOURIER研究首次将降LDL-C获益下限探索至30 mg/dl（0.8 mmol/L）。

随着证据不断积累，相关指南所推荐的ASCVD极高危患者LDL-C目标值亦趋于降低。2019年欧洲心脏病协会（ESC）发布了新的血脂管理指南，明确提出对于急性冠脉综合征（ACS）等极高危人群推荐LDL-C目标值为＜55 mg/dl（1.4 mmol/L）。

未来指南推荐会到10~30 mg/dl（0.3~0.8 mmol/L）吗？

来源： 史旭波, 孙赫, 胡大一. 有关调脂治疗低密度脂蛋白胆固醇目标值下限的探讨. 中华内科杂志,2020,59 (8): 583-587.

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