按照明朝大臣们的思维，太子的设立关系到国家的根本利益，神宗一再推托的目的无非是不想立长子而立三子为太子，而百官们当然是不能坐视不见的，他们不愿自己只食俸禄而不为国家的根本大业做出应有的贡献，否则后世肯定会觉得朝中无忠君爱国之人了。于是请求立皇长子为太子的大臣前赴后继，一个接着一个。万历二十一年(1593)辅臣王锡爵归省回朝，密疏请立太子。神宗命他起草了两篇上谕，前者大意是立嫡不立庶，后者大意是先立庶子。神宗不听王锡爵的劝阻，坚持采用前谕，廷臣闻讯后大惊失色，当即前去诘问王锡爵，工部郎中岳元声等言辞十分严厉，王锡爵只能默默无语，一边摇头一边叹气。此后王锡爵多次极力主张立皇长子，神宗都未允准。
因为王氏出生低贱，神宗对其母子的态度近乎虐待。朱常洛长到十四岁，神宗还未给他指派老师。长到十九岁，也不为之成婚，又不立为太子。王恭妃被打入冷宫，神宗根本不见她一面。不久，有大臣发现了一个秘密，王皇后常常生病，神宗之所以一拖再拖，其实是在打算一旦王皇后病逝，就册郑贵妃为皇后，这样根据立嫡不立长的原则，常洵就可成为太子了。给事中王德完听说后，认为如果郑贵妃遂愿，写进史册，后人必定会嘲笑明朝无忠臣，当即写了奏章送给皇帝，结果被廷杖一百后除名。尚书李戴等连疏力救，忤旨被责。
万历二十六年(1598)五月，吏科给事中戴士衡弹劾山西按察使吕坤所着《闺范图志》逢迎郑贵妃，于国本有碍。当时市面上流行一本讽刺国戚郑承恩及吕坤的《忧危竑议》，于是有人告发此书与戴士衡等官员有关，这些人全部受牵连被贬。三年后，大学士沈一贯以“子孙无穷，天伦之乐”劝神宗册立太子。
在深宫中颐养天年的慈圣太后对立储问题一直密切关注着。这时，她觉得自己已到了非出面不可的地步了。当神宗前去请安时，她问：“为何迟迟不立常洛为太子？”神宗由于没有想到其母也在关心这个问题，遂脱口而出：“彼宫女子也。”然而神宗最大的错误是她的母亲其实当年也是宫女，这话一出口，太后大怒，马上说：“你自己也是宫人的儿子。”神宗这才一下子醒悟，史书说他惊恐到“伏地不敢起”。讲出的话难收，神宗只有认命的份了。
看来太子不立已不行了。无奈之下，万历二十九年(1601)十月，神宗十分勉强地立常洛为皇太子，郑贵妃所生常洵封为福王。至此，争吵了十五年之久，无数大臣被斥被贬被杖，而且使得神宗皇帝身心交瘁，整个帝国不得安宁的国本之争终于告一段落。不过，这件事情还没真正地完结。
万历三十一年十一月，有人用假名撰写《续忧危竑议》，指责神宗心在第三子，沈一贯有靖难之计。神宗大怒，命东厂、锦衣卫严密侦查搜捕著书之人，牵涉了许多官员被捕入狱。最后也在被捕之列的顺天生员皦生光自己承认书是他写的。皦生光说：“朝廷捉到我就能结案了，如果我不承认，各位先生何处逃生？”次年年初，皦生光被处死，事件逐渐平息下去。不过，书是否是皦生光所写尚是一谜。
常洵封藩，应该离京住到自己的封国里，非奉旨不得入京。但郑贵妃却让儿子十多年住在京城不赴封国洛阳。大臣们屡次向神宗劝谏让福王离京，但神宗一再强调客观理由。神宗先是说福王府第没有建成，迫使工部加紧修建。王府建成后，神宗又称寒冬腊月，行动多有不便，等到来年春天再上路。可到了第二年春天，却说如要去，非给他四万亩田庄不可。大臣们上疏说，根据《大明会典》规定，亲王禄米为一万石，并且不能随意增加。明朝土地有限，而圣子神孙不断，如果每位都要数万亩土地，朝廷是拿不出这么多土地的。万历四十一年(1613)六月，锦衣卫王曰干报告郑贵妃的内侍与方士王子诏等谋害太子，又加上两年后“梃击案”的发生，神宗终于下令福王离京就藩。
王恭妃在常洛册为皇太子时双目已失明，渐渐卧床不起以至无翻身之力。此后神宗允许太子去看望她，但已是奄奄一息。万历四十八年(1620)，枯瘦如柴的王氏凄凉地死去，举朝为之震惊。首辅沈一贯和大学士叶向高上言神宗按照礼仪应厚葬，神宗反应十分漠然，没有答应。在大臣们的一再要求下，才给王恭妃谥号为“温肃端靖纯懿皇贵妃”，准许埋葬于天寿山东面左侧的平岗地上。同年十月，才由她的孙子熹宗朱由校把她迁到神宗的定陵寿宫中。
国本之争前后历时三十余年，明朝的皇帝和大臣们就是这样争论得难解难分。
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