作者：北京大学第三医院 周丽雅 闫秀娥
随着抗生素耐药率的不断上升，对幽门螺杆菌（Hp）感染经典的三联治疗方案根除率已经降到80%以下。文献报道最新的MaastrichtⅣ指南中指出在克拉霉素高耐药的地区，将含有铋剂的四联方案作为一线治疗方案推荐（证据等级Ⅰa，推荐级别为A级）。而在克拉霉素低耐药的地区，该方案可作为含有质子泵抑制剂（PPI）加克拉霉素方案的备选方案。
我国克拉霉素的耐药率已经达14% ~23%，属于高耐药地区。在2012年4月我国Hp学组制定的第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识中也将PPI、铋剂联合两种抗生素做为推荐方案。但在含铋剂四联方案中不同抗生素的耐药率，PPI CYP2 C19基因型以及铋剂的副反应可能会对根除率以及患者的依从性有所影响，如何对方案中的上述药物进行选择，尤其是抗生素的选择和搭配至关重要。
四联方案中抗生素的选择
在四联方案中常用的抗生素有6种：阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、四环素和呋喃唑酮。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁的合成来达到杀菌的作用，由于阿莫西林对革兰阴性杆菌的抗生素后效应较低。因此，Hp对阿莫西林的耐药率较低。目前全球范围内阿莫西林的耐药率为11.2%，我国相对更低，为1%~5%。克拉霉素在我国的耐药率达到20% ~38%，其耐药机制主要与23SrRNA V区的基因点突变A2142G、A2143G和A2142C等密切相关。克拉霉素同时也是CYP3A4的抑制剂，因此临床中需注意联合应用CYP3A4代谢途径的药物之间的相互作用。Hp对甲硝唑的耐药率在不同地区差异很大，全球范围内平均约26.7%，而在我国则高达60%~70%。有资料显示，单独使用此药，无论在体内或体外均易诱导Hp对该药的耐药性。其代谢产物可以增加所有基因的突变频率。此外，在硝基咪唑类存在的情况下，耐药菌株比敏感菌株更具有生存优势。同克拉霉素类似，甲硝唑也是CYP3A4和CYP2C9的抑制剂，因此也需要注意药物间相互作用。左氧氟沙星的耐药率虽然相较甲硝唑为低，但由于其广泛应用也达到了36.5%。四环素和呋喃唑酮由于其副反应较大，近年来临床上应用较少，因此Hp对其耐药率也较低，为1%~5%。
在四联根除方案中，如何组合上述6种抗生素，需考虑到Hp的耐药性、抗生素的杀菌机制以及药物间相互作用以及药物的协同作用。例如阿莫西林与四环素组合后，后者与细菌的70SrRNA结合，干扰氨酰基转移核糖核酸与信使RNA结合，从而阻止蛋白的合成。而前者发挥作用则需要细菌产生青霉素结合蛋白，因此理论上四环素会降低阿莫西林的杀菌作用，且Hp对二者的耐药性均很低，因此在四联方案中不建议这两种抗生素联合应用。
另外克拉霉素和左氧氟沙星都对心脏电信号有影响，若二者联合应用可能诱发心律失常，且二者耐药率又均较高，因此不建议联合应用。单纯从药物间相互作用考虑，以上6种抗生素可以产生如阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋甲硝唑，克拉霉素＋甲硝唑，左氧氟沙星＋甲硝唑，四环素＋甲硝唑等多种组合。但考虑到我国Hp耐药现状，耐药率较高的3种抗生素克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星不宜组合。因此在我国第四次幽门螺杆菌共识中提出了阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋呋喃唑酮，四环素＋甲硝唑或呋喃唑酮的方案。将3种易产生耐药的抗生素分在不同的方案中，在一次根除失败后，无需行药敏试验也可选择其他一种方案治疗。
对于青霉素过敏的人群，在克拉霉素高耐药地区，Maastricht Ⅳ推荐四环素联合甲硝唑。我国共识推荐：（1）克拉霉素＋左氧氟沙星；（2）克拉霉素＋呋喃唑酮；（3）克拉霉素＋甲硝唑；（4）四环素＋甲硝唑或呋喃唑酮。如上所述，由于我国克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐药率，在选择（1）、（3）方案应慎重。
四联方案中PPI的选择
PPI主要通过细胞色素P4502C19（CYP2C19）代谢，少部分通过CYP3A4代谢。根据CYP2C19的基因多态性，可将其分为快代谢型（RM）、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。不同种族的CYP2C19的分布有所不同。在亚洲人群中，IM 和PM 占65%，而白种人则以快代谢型居多，占69%。最近的一篇Meta分析显示，以奥美拉唑和兰索拉唑为基础的三联疗法，慢代谢较快代谢人群的根除率更高，但在以雷贝拉唑为基础的三联治疗中则无区别。奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑代谢的主要途径是通过CYP2C19，次要途径为CYP3A4。雷贝拉唑虽然也是苯并咪唑衍生物，但其代谢途径却不同，其主要代谢途径是经非酶降解形成硫醚复合物，而CYP2C19和CYP3A4很少参与。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但被CYP3A4代谢所占比例明显大于奥美拉唑，因此受CYP2C19基因多态性的影响大大减少。我国Hp共识也明确指出，建议选用受CYP2C19基因多态性影响较小的药物如埃索美拉唑、雷贝拉唑可提高根除率。在有条件的医院，根除Hp失败后可进行CYP2C19基因多态性的检测，从而指导下一步的个体化治疗。
四联方案中在PPI的选择上除了需要考虑到代谢型的不同外，还应考虑到PPI与抗生素之间的相互作用。克拉霉素通过CYP3A4代谢，并且是CYP3A4的抑制剂，同时克拉霉素也影响CYP2C19的活性。因此，二者联合杀菌时，须考虑到上述药物之间的相互影响。
四联方案中铋剂的副反应
铋剂是一种黏膜保护剂，它在酸性环境下产生沉淀，形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合。同时具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、促进黏膜释放PGE2等作用，从而起到黏膜保护的作用。对Hp的抑制作用主要通过抑制Hp所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶起作用。铋剂主要通过肾脏代谢，在肾脏中与铋金属结合蛋白结合，因此铋剂有一定的肾毒性。另外长期应用铋剂可导致神经病变、脑病、骨关节病、齿龈炎、口腔炎和结肠炎，但含铋剂的四联疗法相比三联疗法副反应并没有增加。一项Meta分析显示，含铋剂四联疗法的副反应发生率为35.5%，三联为35.4%，二者差异无统计学意义。我国Hp共识中也提到了另外一篇关于铋剂副反应的Meta分析，提示仅粪便黑色差异有统计学意义，提示短期应用铋剂有较高的安全性。但由于铋剂通过肾脏代谢，对肾功能不全的患者应该慎用或禁用。
综上所述，含铋剂的四联根除方案根除率相对较高，且短期应用铋剂有较高的安全性。药物的选择上应结合药物间相互作用、Hp对抗生素耐药性、CYP2C19基因多态性综合考虑。（参考文献略）
来源：周丽雅,闫秀娥.含铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染药物选择.中国实用内科杂志.2012,33(3):185-186.
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