所有的女性生殖细胞（卵细胞）在胚胎期就已经形成，胎儿孕育第20周时始基卵泡数量达到约700万个。新生儿到出生后4周内，约有200万个卵泡。青春期（12-18岁）的时候，剩下30万到50万个卵泡。河南生殖年会期间，张翠莲教授对于组成卵巢的卵子和卵泡的生长发育过程及其生理调控机制和各种影响因子之间的相互作用进行了讲解。
从18岁开始直至绝经前，约有400-500个卵泡发育成熟并排卵。从出现绝经趋势到最优一次月经的绝经过渡期，卵巢功能逐渐衰退，卵泡数目明显减少。绝经后卵巢功能完全衰退，已经丧失排卵功能，此时女性体内雌激素水平低落，生殖器官进一步萎缩老化。
女性一生当中不同年龄段卵巢数量是有变化的。卵泡的发育过程包括原始卵泡—窦前卵泡生长阶段—卵泡快速生长阶段—促性腺激素依赖性生长阶段—排卵。卵原细胞经过有丝分裂发育为多个卵原细胞，后经过染色体复制过程发育为初级卵母细胞，被卵泡细胞包围形成卵泡，后经过受精过程，卵子发育成为合子。以下是对各个发育阶段的详细介绍：
卵泡募集阶段
该阶段生理生化过程包括卵原细胞的分化和始基卵泡的形成：始基卵泡的激活、窦前卵泡的发育。窦卵泡之前的卵泡发育是非促性腺激素依赖性的，原始生殖细胞发育为卵原细胞和初级卵母细胞。
始基卵泡：卵泡池=初级卵母细胞+单层扁平的前颗粒细胞。其中卵泡激活是不可逆的过程，卵泡储备是通过其激活实现的。这一过程是连续进行的，与促性腺激素的周期性释放无关。
初级卵泡的形成：初级卵泡（窦前卵泡）=初级卵母细胞+立方型前颗粒细胞。Kit配体表达于颗粒细胞，诱导始基卵泡想初级卵泡转变，刺激卵母细胞增大和发育。
次级卵泡的发生是非促性腺激素依赖性的。次级卵泡的形成过程中颗粒细胞产生FSH，以及雌激素、雄激素受体都是必备条件；卵母细胞和颗粒细胞来源的信号共同调控卵泡生长和分化，影响其类固醇激素合成能力。整个卵泡募集阶段是不依赖促性腺激素作用的。
卵泡的募集是卵泡从静止池分离出来开始生长的，获得一组可进一步生长的窦状卵泡的过程。在卵泡募集期，卵巢内一些卵泡生长因子刺激始基卵泡生长，其余的卵泡在数月甚至数年内保持静止状态。卵泡募集后，卵母细胞仍然停留在减数分裂中期。
卵泡发育调控因子
卵泡发育调控因子包括内分泌因子，卵母细胞来源因子和颗粒细胞来源因子。FSH作用于早卵泡期，是起决定性作用的，促进雌激素分泌，刺激卵泡细胞增殖。雌激素早期由FSH（卵泡雌激素，由垂体释放）调控。
FSH在优势卵泡颗粒细胞中的信号传导通路。LH作用于中、晚卵泡期，与FSH协同作用，产生雌激素，维持卵泡发育，为月经周期LH峰做准备。LH是促下级卵泡闭锁的主要因素。排卵前LH峰诱导卵母细胞第一次减数分裂，诱导卵泡破裂、排卵及颗粒细胞黄体化。
类固醇激素包括雌激素、孕激素和雄激素。雌激素的作用是维持卵子的有丝分裂原（卵泡对FSH反应的必须物质）；防止雌激素诱导卵泡闭锁；降低血浆FSH水平，选择优势卵泡。而孕激素的作用是调节颗粒细胞功能。雄激素的作用包括作为雌激素合成底物调节颗粒细胞功能，高雄激素是卵泡闭锁的指示剂。
控制性超排卵的生理学基础是使用外源性FSH雌激素对FSH的负反馈使FSH高于阈值水平的超排卵机制，FSH升高前窦前卵泡数量增加，出现适当数量的卵泡后补充FSH和LH。
卵母细胞通过下游基因Figla在卵泡的破裂和始基卵泡的募集中发挥作用。卵母细胞源性生长因子包括GDF9,BMP4，BMP15，BMP7，可激发始基卵泡的活化，促使初级卵泡发育为次级卵泡。
颗粒细胞来源因子
多种因子影响窦前卵泡的发育、控制始基细胞的激活，包括TGF-β（转化生长因子）、ALK3、ALK4、ALK6、IGF-1（胰岛素样生长因子1）、IGF-2（胰岛素样生长因子2）、AMH（抗苗勒氏管激素）。卵母细胞排出卵泡的重塑依赖于颗粒细胞源性因子的级联反应。
AMH由窦前泡（初级和次级卵泡）的颗粒细胞和少量窦卵泡的颗粒细胞产生，发挥抑制效果：抑制静止的始基卵泡池中初级卵泡的募集；抑制窦卵泡对FSH的敏感性； 抑制窦卵泡发育为排卵前卵泡的能力。AMH不随月经周期变化，是判断卵巢储备能力的有效指标，也是预测卵泡活动性的标记物。目前已经观察到获卵数与bAMH明显相关，成熟卵、受精率与颗粒细胞AMH mRNA的表达高度相关。bAMH更好地提示卵子数，AMH、mRNA反映卵子的质量。
主要的细胞因子包括：TNF-α，是颗粒细胞芳香化酶抑制剂，抑制LH诱导产生雌激素；IL-1直接调节颗粒细胞，参与类固醇激素合成。IFN-1（干扰素）与IL-1（白细胞介素）协同，抑制黄体酮产生，调节黄体功能。
生长因子IGF促进卵泡生长，刺激雌激素产生，调控颗粒细胞的分化凋亡；生理浓度EGF促卵泡发育，过高浓度使卵泡闭锁；TGF-β表达于始基卵泡中，参与卵泡的激活；BMP4是维持原始卵泡和卵母细胞存活的必须因子；BMP7促进卵泡生长，刺激雌激素产生，调控颗粒细胞的分化凋亡；激活素和抑制素也是由颗粒细胞合成，以旁分泌途径作用于卵泡膜细胞，而进行调节。随着卵泡发育成熟，激活素作用减弱，抑制素作用增强。
卵泡发育调节网络的组成结构包括4部分：刺激因子包括FSH、低水平LH、雌二醇、孕酮、LIF、KL、抑制素、IGF1、Fox12基因、AMH基因、EGF(上皮生长因子)、KGF、GDF9、基因等。抑制因子包括LH峰、睾酮GFBP、GnRH(促性腺激素释放激素)、IL-6、TNF-α（肿瘤坏死因子）、EGF、AMH、Fas、FasL、雄激素、激活素IGFBP等。
卵泡生长成熟，抑制卵泡闭锁：原始卵泡到优势卵泡成熟需要大约1年的时间。大部分时间以促性腺激素非依赖的方式生长，旁分泌及自分泌细胞因子对卵泡生长起重要作用。卵泡募集后，卵泡细胞受体对激素反应能力增强，内分泌信号起重要作用。
减数分裂之后成熟卵子形成
第一次减数分裂：减数分裂与卵泡发育同步，始于始基卵泡发育到次级卵泡的过程；该过程一共分为五个步骤：细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期。第二次减数分裂：始于排卵期促性腺激素峰。
发生胚泡破裂：持续时间短，无遗传物质的交换。排卵时卵子停留在第二次减数分裂中期，此时已具有受精能力。
颗粒细胞的抑制作用：OMI是卵母细胞成熟抑制因子。cAMP在卵泡成熟过程中发挥双向调节作用，持续性基础水平使减数分裂停止。LH刺激下升高的cAMP促进减数分裂。卵丘和卵子通过卵丘细胞缝隙连接和交流遗传物质。
促性腺激素依赖的卵泡期
这一生理时期又包括卵泡腔的形成、排卵前卵泡的发育和排卵过程中卵母细胞与卵泡的相互作用几个阶段，同时形成卵泡腔。
卵泡液的成分包括：蛋白质--参数与卵泡破裂；蛋白多糖和氨基多糖；促性腺激素和催乳素；甾体激素：P、E、A。卵泡腔的形成伴随着FSH敏感性的出现；由于卵泡和卵泡膜脉管系统的血浆之间渗透梯度，来自血浆的液体在卵泡内聚集形成可见的窦腔。排卵前的卵泡发育抑制素特异作用垂体细胞，抑制FSH分泌，不影响LH。
INHA（抑制素α亚基基因）能反映卵泡成熟度；INHB反馈抑制垂体合成FSH，并抑制GnRH对其受体的升调节作用。激活素生理特性与抑制素相反，刺激FSH的合成，抑制LH、IGF-1诱发卵泡膜细胞雄激素的分泌。还可增加颗粒细胞上FSH受体的表达。
黄体形成阶段
排卵后，卵泡壁塌陷与伸入其内的卵泡膜，在黄体生成素的作用下共同构成黄体。如果受精，妊娠黄体维持5-6个月；如果未受精，月经黄体维持14天左右。
黄体退化，血内E2、P水平下降，FSH水平增高，开始新的卵巢周期。白体：由结缔组织代替，形成疤痕。在整个月经周期当中黄体期激素水平是不断变化的，月经周期晚期黄体功能退化。
月经周期和卵巢周期并不同步，是有时间差的。其中月经周期是指阴道出血第1天到下周期阴道出血的第1天，反映周期性卵泡发育、排卵及黄体形成的过程，该过程受下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的内分泌调节。
总结：卵泡发育从始基卵泡开始，经过初级卵泡、刺激卵泡、窦卵泡等一系列发育和筛选过程，最终发育为成熟卵泡，排卵。卵泡发育是由多因子共同参与的，高度协调的调控系统调节控制（包括下丘脑-垂体-卵巢轴调节、卵巢自身内分泌和旁分泌因子调节等）。
需要特别注意的是月经周期并不等于卵巢周期。完整卵巢周期中FSH峰诱导的卵泡发育，直到排卵，排卵后再次FSH峰卵泡募集的过程。从理论上更完整地揭示了人类月经周期随年龄增长而缩短。
传统ART取卵方向通过对月经周期相应关键调节点激素水平的增减。IVF中进行卵泡发育的监测及取卵，随时捕捉成熟可利用卵泡，即月经期、卵泡期或黄体期随时取卵。
关键词：细胞因子 生长因子 减数分裂 抑制素 卵巢周期
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