抗血小板治疗的共识与争议

 近年来，外周血管疾病的发病率呈逐年上升趋势。在美国，60 岁以上的人群中有多达 5% 的男性和 2.5% 的女性患者存在间歇性跛行症状。抗血小板药物是治疗心血管病的必备药物，而且抗血小板药物在外周血管疾病中的应用也逐渐受到重视，但在某些方面还存争议。

一、共识：降低心血管病风险

一项纳入 287 个随机临床研究的 meta 分析表明，接受抗血小板治疗的心血管病高危患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡率较对照组降低 22%。《美国心脏病学院（ACC）/ 美国心脏学会（AHA）外周动脉疾病（PAD）治疗指南》指出，PAD 患者应进行抗血小板治疗以降低心血管及脑血管事件的风险，推荐阿司匹林的安全有效剂量为 75~325 mg/d，并充分肯定西洛他唑可提高 PAD 患者的步行距离、步行速度、最大步行距离等。此外，氯吡格雷（75 mg/d）可替代阿司匹林，因其在降低出血性卒中、心肌梗死和血管事件死亡风险方面与阿司匹林媲美，且不增加出血风险。这提示，氯吡格雷应用于 PAD 临床治疗同样具有安全性。随后的研究提示，氯吡格雷可能由于其选择性抑制 ADP 诱导血小板聚集的作用，对于 PAD 患者较阿司匹林具有更显著的疗效。

PAD 患者多年龄较大，心脑血管突发事件的风险较高，阿司匹林虽不能增加间歇性跛行患者的行走距离，也未降低 PAD 患者的截肢率和死亡率，但长期应用阿司匹林可显著降低 PAD 患者心肌梗死、脑卒中及心原性死亡风险。一项随访 10 年的研究显示，阿司匹林可使 PAD 患者的动脉闭塞风险降低 45%。对接受血管内支架植入术或血管旁路移植术的 PAD 患者，抗血小板治疗同样具有潜在的降低心脑血管事件发生率，以及预防支架内再狭窄或移植血管闭塞的作用。但有些研究得出的结果却不理想，Berger 等对纳入 5269 例 PAD 患者的 18 项试验进行的 meta 分析结果发现，接受抗血小板治疗患者的非致死性卒中发生率明显降低，而心肌梗死发生率、总死亡率或心血管死亡率无明显降低，同时胃肠道出血的风险明显升高。

二、争议：优选药物方案，有效规避风险

争议一 阿司匹林是否适合一级预防

大量的多中心随机对照研究证实，动脉粥样硬化患者口服阿司匹林（75～325 mg）可明显降低心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件风险。因此，目前推荐阿司匹林适合作为二级预防用药。

但对于阿司匹林是否可作为一级预防用药，降低总人群的心脑血管突发事件发生率，还存在较大的争议 Baigent C 等对 6 项一级预防试验和 16 项二级预防试验进行 meta 分析发现，在一级预防中，低剂量口服阿司匹林虽然使非致死性心肌梗死发生率降低约 20%，但并不降低卒中发生率，也并不改善血管疾病死亡率，反而增加了胃肠道出血的风险。在二级预防中，口服低剂量阿司匹林使严重冠脉事件和脑卒中发生率降低约 20%，且并不增加出血风险。还有研究表明，口服小剂量的阿司匹林作为无症状动脉粥样硬化性疾病的一级预防并无作用。

争议二 药物抵抗问题凸显

阿司匹林抵抗 部分患者应用阿司匹林会出现药物抵抗现象，其发生率为 5%～65%。导致阿司匹林抵抗的原因可能有以下几点：（1）部分合并症患者 COX-2 基因表达量 / 活性升高，导致血小板反应性增强，如慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、糖尿病、全身炎症反应等；（2）基因多态性；（3）药物代谢动力学因素；（4）COX-1 抑制率降低；（5）氧化应激。

阿司匹林抵抗 与缺血事件相关，但是由于缺乏准确的定义和有效的监测方式，阿司匹林抵抗还有待于随机临床对照试验进一步研究。

氯吡格雷抵抗 近年来，氯吡格雷抵抗的现象也引起了临床重视。据文献报道，氯吡格雷抵抗发生率为 4%～64%，其不良后果有围手术期心肌梗死、支架后再缺血事件和支架内血栓等。但也有报道称，氯吡格雷抵抗与临床预后无相关性。导致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下几点：（1）血小板反应性增强；（2）CYP2C19、CYP3A 基因多态性；（3）药物吸收不良、药物剂量不足、患者依从性差等；（4）血小板更新速度加快；（5）P2Y12 和 P2Y1 信号通路活化。

应对措施 改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括：

1. 加大药物剂量以提高抗血小板强度。但部分患者在达到最大负荷剂量后疗效仍未改善，反而增加出血风险。2. 联合抗血小板治疗。血小板聚集形成血栓是由于多种途径共同作用的结果。阿司匹林主要通过抑制 COX-1 和阻断前列环素合成而抑制血小板的最终聚集，它没有阻断血小板粘附，也没有阻断凝血酶、血管狭窄剪切应力导致的血小板聚集。氯吡格雷可通过抑制 ADP 受体阻断剪切应力介导的血小板聚集。糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂通过结合纤维蛋白原或 vWF 因子来抑制血小板活性。理论上，联合用药通过多种不同途径抑制血小板聚集可以增强抗栓疗效。

争议三 联合用药能否增效

双联抗血小板  首次对阿司匹林联合氯吡格雷治疗的效用进行评估的 CURE 试验结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷可显著降低急性冠脉综合征患者的心血管事件发生率。CHARISMA 试验也显示，对于有明显症状的患者，阿司匹林联合氯吡格雷可明显降低终点事件发生率。对于有多处血管病变的患者，阿司匹林联合氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心原性死亡风险。进一步分析 CHARISMA 试验结果发现，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷组并不增加患者轻中度出血风险。而对于 PAD 患者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗较氯吡格雷单用并未减少严重血管事件。对于接受手术治疗的 PAD 患者，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林并不增加 PAD 患者术后出血的风险。此外，CASPAR 试验表明，对于接受膝下血管旁路手术的患者，阿司匹林联合氯吡格雷并未改善肢体或全身情况。进一步分析表明，与使用自体静脉作为血管移植物的患者相比，使用人工血管作为血管移植物的 PAD 患者可从阿司匹林联合氯吡格雷治疗中获益。

三联抗血小板  一项相关 meta 分析结果显示，与双联抗血小板治疗相比，加用 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂的三联抗血小板治疗对于减少急性冠脉综合征患者的血管事件更有效，且仅增加轻微出血风险。另一项 meta 分析结果则表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基础上加用西洛他唑能够显著减少靶血管重建率，但对于预防心原性死亡、心梗和支架内血栓形成无效。三联抗血小板治疗在 PAD 中的效果和意义还有待于进一步阐明。

争议四 预防特殊患者血栓栓塞

对于深静脉血栓（DVT）形成的高危患者，口服阿司匹林不仅可显著降低 DVT 风险，还可使肺栓塞风险降低 25%～43%。在多发性骨髓瘤患者中，阿司匹林（100 mg）可显著降低血栓栓塞的风险，其疗效可媲美华法林和伊诺肝素，并可作为伊诺肝素的廉价替代品。然而，目前尚未有证据表明阿司匹林可降低骨髓增生和“经济舱”血栓形成。再者，阿司匹林在降低血栓栓塞风险的同时，也增加了出血的风险。

争议五 主动脉腔内修复术后抗血小板治疗

对于冠状动脉、股 - 腘动脉腔内支架植入术后患者，口服阿司匹林可有效预防支架内血栓形成和再狭窄，提高支架的通畅率，同时降低心脑血管事件的风险。在主动脉瘤或夹层等主动脉疾病，往往同时合并心脑血管动脉粥样硬化性病变，然而，在这类患者中应用抗血小板治疗的疗效尚不明确。

分析 CHARISMA 试验中接受主动脉腔内修复术的患者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗并不能使患者受益。也有报道称，阿司匹林导致腹主动脉瘤腔内修复术后瘤体内血栓形成障碍，瘤体缩小幅度降低。

争议六 抗血小板治疗的出血风险

长期服用阿司匹林和（或）氯吡格雷可导致胃肠道出血的风险增加，质子泵抑制剂等常与阿司匹林和（或）氯吡格雷合用以减少患者的胃肠道出血事件。但有报道表明，同时服用氯吡格雷和质子泵抑制剂患者的再次心脏病发作和心原性死亡风险增高。

新一代的抗血小板药物蛋白酶激活受体 -1（PAR-1）抑制剂通过拮抗凝血酶受体抑制病理性血栓形成，对保护性止血过程影响较小，其引起出血并发症的风险降低，相关临床试验尚在进行中。

结语

虽然抗血小板药物可有效降低 PAD 患者的心脑血管事件风险，但患者存在较高的与缺血事件相关的病死率，而且抗血小板治疗对部分患者的疗效还不尽如人意，因此，外周血管疾病的抗血小板治疗还需要进行大规模临床随机对照试验证实。

理想的抗血小板药物应是“见好就收”，即服药后起效快、反应性好，撤药后抗血小板作用终止快，无出血风险。然而，曾经被寄予厚望的新药 PAR 抑制剂——Vorapaxar 在临床试验中遭受重挫而停止研发。可见，在外周血管疾病的抗血小板治疗这条道路上，虽然前景广阔，但也必将充满艰辛。