肥胖是一种慢性代谢性疾病，已成为全球流行病，全球平均体重指数正在上升。肠道微生物群紊乱是肥胖的独立危险因素，参与肥胖等代谢性疾病的发生发展，调节能量稳态。2020年，国家药品监督管理局批准使用桑枝中提取的SZ-A治疗2型糖尿病。SZ-A不仅能降血糖，还能缓解肥胖和非酒精性脂肪肝，改善与肥胖相关的脂肪组织代谢和炎症，显示其调节肥胖和代谢综合征的潜力。但SZ-A是否通过调节肠道微生物群及其代谢谱来改善肥胖和代谢综合征尚不清楚。一篇名为“Ramulus mori (Sangzhi) alkaloids regulates gut microbiota disorder and its metabolism profiles in obese mice induced by a high-fat diet”的论文评估了SZ-A对肥胖小鼠肠道微生物群的影响，并探讨肠道微生物群变化、肥胖和脂质代谢之间的关系。图1 论文首页
SZ-A能有效调节高脂血症所致肥胖小鼠的体重
实验采用C57BL/6J小鼠作为实验对象。首先，小鼠被喂食高脂饮食（HFD）持续14周，以建立肥胖模型（图2A）。将小鼠随机分为5组：正常对照组（NC；=10）、高脂饮食组（HFD；=10）、SZ-A治疗组（SZ-A，200mg/kg；=10）、二甲双胍治疗组（MET，300mg/kg；=10）、阿卡波糖治疗组（ACB，10 mg/kg；n=10），按照相关实验方案处理后，取数据进行分析。如图2B所示，喂食HFD的小鼠体重明显高于喂食正常饮食的小鼠。与HFD组相比，SZ-A显著减缓了HFD诱导的体重增加（图2C）。除了关注肥胖小鼠的体重变化外，研究还采用磁共振成像（MRI）技术对全身脂肪质量进行了测量。如图2D所示，与HFD组相比，SZ-A处理组的小鼠全身脂肪质量明显降低。此外，SZ-A处理后，小鼠血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平也显著下降（图2E、F）。这些结果表明，SZ-A能有效缓解HFD诱导的C57BL/6J小鼠肥胖。图2 SZ-A减缓了HFD诱导的肥胖小鼠的体重增加
SZ-A诱导肠道菌群组成的变化
β多样性分析是一种比较不同样本中微生物群落组成的方法，旨在揭示不同群体间的差异性。通过主坐标分析（PCoA），研究发现SZ-A组呈现出独特的微生物群落结构簇，表明SZ-A对HFD诱导的肥胖小鼠肠道微生物群产生了显著影响（图3A）。
为深入了解肠道微生物群的具体变化，研究者进行了UPGMA聚类树分析，比较了各组测序结果中主要类群的相对丰度。在门的分类水平上，与NC组相比，HFD组的厚壁菌门与拟杆菌门之间的比例失衡：厚壁菌门的丰度显著上升，而拟杆菌门的细菌数量则显著下降。值得注意的是，SZ-A能够调节这两种细菌的比例，使其恢复到与NC组相似的菌群结构(图3B)。
厚壁菌门与拟杆菌门的比例是肠道微生物群动态平衡的重要指标，其比例的降低与体重的减轻直接相关。研究采用了Lefse分析（LDA Score=4）进一步揭示了各样本之间的差异，结果表明，与HFD组相比，SZ-A组的微生物群落发生了显著变化，具体表现为疣微菌门和放线菌的水平显著增加（图3C、D）。
在属的分类水平上，SZ-A组的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk）和双歧杆菌的相对丰度较其他组更高（图3E、F）。Akk在治疗代谢性疾病方面具有巨大的潜力。综上所述，SZ-A能够改变高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物群结构，从而对其健康状况产生积极影响。
图3 SZ-A通过β-多样性分析改变了HFD诱导的肥胖小鼠的肠道菌群结构
SZ-A调节HFD诱导的肥胖小鼠的代谢
为了深入探究SZ-A对肠道微环境的具体影响，研究者运用代谢组学手段，对小鼠粪便中的代谢物变化进行了细致分析。经过SZ-A处理后，SZ-A组样本的代谢特征与NC组更为接近，这提示SZ-A能有效调整由HFD诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱状态（图4A）。在差异代谢产物的分析中，研究者观察到HFD组与NC组和SZ-A组之间存在显著的代谢差异（图4B、C）。基于这些差异代谢产物，研究者进一步进行了KEGG富集分析，结果显示，与HFD组相比，SZ-A处理后的差异代谢产物主要集中在特定的代谢途径中（图4D），SZ-A组和HFD组在氨基酸、不饱和脂肪酸以及胆汁酸代谢等方面呈现出明显的不同（图4E）。此外，热图分析结果显示，在HFD诱导的肥胖小鼠中，SZ-A处理后，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳四烯酸（DHA）、α-亚麻酸和lipocholic acid（LCA）等有益物质在缓解肥胖和代谢紊乱过程中的表达水平得到了显著提升（图4F）。图4G展示了Akk和双歧杆菌与EPA、氨基酸和胆汁酸之间的正相关关系，进一步证实了SZ-A干预后，肠道中Akk和双歧杆菌丰度的增加与代谢状况的改善之间存在显著的关联。综上所述，HFD能够诱导小鼠肥胖并导致代谢紊乱，而SZ-A则能有效调节这种由HFD引起的代谢紊乱状态。图4 SZ-A调节HFD诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱
SZ-A减轻HFD诱导的肥胖小鼠结肠炎症损伤和促炎巨噬细胞浸润
鉴于肥胖患者在长期内面临慢性低度炎症的困扰，肠道屏障的完整性对于肥胖的发生与发展具有不可或缺的重要性。为深入探究这一问题，研究采用了H&E染色技术，对结肠的组织学变化进行了细致的评估。如图5所示，HFD模型组的黏膜及黏膜下层存在明显的炎症细胞浸润现象，杯状细胞数量大幅减少，表面上皮亦受到一定程度的损伤。而SZ-A处理后，粘膜上皮并未出现明显的损伤，炎症浸润现象也大幅减轻，杯状细胞数量丰富。因此，长期应用SZ-A治疗有望有效恢复肥胖引发的肠道屏障完整性。图5 SZ-A减轻了小鼠结肠炎症损伤和促炎巨噬细胞浸润结肠切片的代表性H&E染色图像
总之，SZ-A药物能够有效调节肠道微生物群并优化代谢过程，从而显著改善肥胖小鼠的肥胖症状和相关代谢障碍。这一发现为SZ-A药物作为治疗代谢综合征的创新疗法提供了有力支持，预示着其在未来临床应用中的广阔前景。
Liu D, Ye J, Yan Y, Chen Y, Wang H, Wang M, Feng Y, Li R, Xu X, Jiang Y, Lian C, Yang Y, Meng Y, Liu Y, Jiang W. Ramulus mori (Sangzhi) alkaloids regulates gut microbiota disorder and its metabolism profiles in obese mice induced by a high-fat diet. Front Pharmacol. 2023 Mar 31;14:1166635. doi: 10.3389/fphar.2023.1166635.
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