这是一篇发表在英国剑桥大学主办的杂志《营养研究评论》期刊上的综述文章,题为《不同生物中延长寿命和健康寿命的食物的科学证据》,由韩国食品研究院的So-Hyun Park等人撰写。该文主要综述了近年来有关食物提取物及其植物化学物对多种模式生物寿命影响的研究进展。
原文链接；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37469212/
随着现代医学的发展,人类的平均寿命得到了大幅延长,但相对健康的老年期即'健康寿命'并没有相应增加。研究表明,饮食习惯显著影响健康寿命,限制性饮食如限制卡路里摄入、间歇性断食等可延长寿命和健康寿命。然而,目前还缺乏直接的科学证据表明食用特定食物可延长寿命。
该综述主要针对近20年来利用秀丽隐杆线虫、果蝇、小鼠等模式生物开展的食物提取物对寿命影响的研究进行了归纳总结,重点关注以下几类食物:
浆果类
蓝莓提取物可通过抗氧化、调节CaMKII通路和增强耐热性,延长秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命。蔓越莓提取物则可通过增强hsf-1转录活性、上调sod1/2表达水平和降低氧化应激,延长线虫和果蝇寿命。覆盆子提取物可通过上调SKN-1/Nrf-2通路、增加DAF-16向细胞核内转位,延长线虫寿命。
绿茶
绿茶提取物主要通过增加SOD、CAT等抗氧化酶活性、限制铁吸收,延长果蝇寿命。小鼠实验表明,绿茶提取物可改善UM-HET3雌鼠的中期存活率,但对运动能力无显著影响。
可可
可可悬浮液可改善线虫的神经肌肉功能、学习记忆能力,延长平均和中位寿命,但对最大寿命无影响。可可提取物可通过抗氧化和金属螯合作用,延长果蝇寿命。每天24mg/kg剂量可可多酚提取物可延缓大鼠脑老化,延长约11%寿命。
红茶
含60%茶黄素的红茶可通过降低脂质过氧化、上调sod1和cat基因表达,延长果蝇寿命。红茶提取物还可增强线虫抵抗渗透、热休克和紫外辐射的能力。
橙子
橙子提取物可通过降低丙二醛含量、提高SOD和CAT活性、增加daf-16等抗衰老基因表达,延长线虫寿命。橙皮提取物还可通过调节运动、记忆、抗氧化状态和胆碱酯酶等指标,延长果蝇寿命。
苹果
苹果多酚提取物可上调sod1、sod2、cat等抗氧化酶基因,下调mth基因,延长果蝇10%寿命。在线虫中,苹果提取物可延长平均寿命39%,最大寿命25%,增强抵抗多种应激能力。联合使用苹果和蓝莓提取物具有协同效应,可延长34%寿命。
其他
石榴提取物可通过抑制HAT活性和激活自噬,延长线虫和果蝇寿命。樱桃提取物可通过模拟限制性饮食效应,调节DAF-16通路,延长线虫寿命。西兰花可增加果蝇SOD、CAT酶活性,延长存活期。葡萄皮提取物可激活自噬,改善帕金森果蝇模型的肌肉退行和寿命。小鼠实验表明,葡萄皮提取物可提高sirt1 mRNA表达。
| 提取物 | 模型 | 主要分子机制 | 寿命 | 健康寿命 |
| 浆果 | 秀丽隐杆线虫 | CaMKII信号通路和抗氧化活性 | ↑ | ↑ |
| 果蝇 | 上调sod、cat和rpn11,下调mth | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | 在转基因线虫中激活hsf-1 | ↑ | ||
| 果蝇 | 在所有生命阶段促进长寿 | ↑ | ||
| 果蝇 | 调节sod1、mth、inR、tor和pepck基因 | ↑ | ||
| 果蝇 | 减少氧化应激 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | SKN-1/Nrf-2通路 | ↑ | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | DAF-16转位入核 | ↑ | ||
| 绿茶 | 果蝇 | 增加SOD和CAT活性 | ↑ | |
| 果蝇 | 通过限制铁摄入抑制生殖 | ↑ | ||
| 果蝇 | 上调sod和cat | ↑ | ||
| 小鼠 | 增加UM-HET3雌鼠的中期存活率 | ↑ | ||
| 可可 | 果蝇 | 抗氧化和金属螯合作用 | ↑ | |
| 小鼠 | 改善认知能力 | ↑ | ↑ | |
| 红茶 | 果蝇 | 在各种氧化应激下上调sod1和cat基因 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 上调gsh-px和sod-3 | |||
| 橙子 | 秀丽隐杆线虫 | 上调daf-16、sod-3、gst-4、sek-1和skn-1 | ↑ | ↑ |
| 果蝇 | DNA防止自由基的保护 | ↑ | ||
| 果蝇 | 改善运动能力、记忆指数和抗氧化状态 | ↑ | ↑ | |
| 苹果 | 果蝇 | 上调sod1、sod2、rpn11和cat,下调mth | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 改善运动能力,减少lipofuscin积累 | ↑ | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 调节胰岛素信号通路和DAF-16 | ↑ | ↑ | |
| 石榴 | 秀丽隐杆线虫 | 在2.5-5mg/mL浓度范围内延长寿命 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 激活daf-16通路 | ↑ | ||
| 果蝇 | 促进持续的身体活动和抗应激能力 | ↑ | ↑ | |
| 樱桃 | 秀丽隐杆线虫 | 增强线粒体功能和DAF-16通路 | ↑ | ↑ |
| 秀丽隐杆线虫 | 作为限制性饮食的模拟物 | ↑ | ↑ | |
| 西兰花 | 果蝇 | SOD和CAT活性 | ↑ | |
| 果蝇 | CuZnSOD、MnSOD和CAT活性 | ↑ | ||
| 葡萄皮 | 果蝇 | 在帕金森病模型中激活线粒体自噬 | ↑ | ↑ |
| 小鼠 | 提高sirt1 mRNA表达 | ↑ |
除了食物提取物,一些植物化学物如白藜芦醇、槲皮素、姜黄素、EGCG、亚精胺等也被证实具有延长寿命的作用,主要机制包括抗氧化、激活自噬、调节IIS通路、DAF-16等。
1. 白藜芦醇
白藜芦醇是一种广泛研究的植物化学物,被证实可通过激活Sir2(去乙酰化酶Sirtuin同系物)延长线虫和果蝇的寿命。此外,白藜芦醇还可通过Sir-2.1依赖性自噬,延长线虫寿命。白藜芦醇可诱导高热量饮食小鼠的转录组发生类似限制性饮食的改变,提高胰岛素敏感性、降低IGF-1水平、改善AMPK和PGC1α表达及运动功能,显著提高中年肥胖小鼠的存活率。然而,白藜芦醇对UM-HET3小鼠的存活率无显著影响,队列研究也未发现白藜芦醇与健康状态和死亡率之间的显著相关性,还需进一步临床验证。
槲皮素
槲皮素主要通过增加DAF-16向细胞核内转位、抑制ROS积累,延长线虫在热应激下的寿命。但daf-16可能并非是槲皮素介导的长寿和抗应激所必需的。此外,槲皮素还可通过激活unc-43(CaMKII)、sek-1(MAPKK)、Sir-2.1、MDT-15等因子以及调节胰岛素样和p38-MAPK通路延长线虫寿命。
姜黄素
姜黄素可降低果蝇体内的丙二醛水平,增加SOD抗氧化酶活性,调节mth、InR、JNK等衰老相关基因的表达,从而延长寿命。在线虫中,osr-1、sek-1、mek-1、unc-43、sir-2.1和age-1被鉴定为姜黄素介导长寿所需的基因。尽管许多研究评估了姜黄素对疾病模型的预防作用,但很少有研究直接观察其对正常小鼠寿命的影响。
表没儿茶素没食子酸酯(EGCG)
EGCG可提高线虫咽部泵送频率,但对寿命无影响。在氧化应激致死条件下,EGCG可通过aak-2、sir-2.2和daf-16依赖的氧化还原信号通路,将存活率提高60%。在大鼠实验中,EGCG可通过抑制NF-κB信号、激活FOXOa和SIRT1延长寿命,改善肝脏和肾脏的衰老相关炎症和氧化应激。EGCG还可增加衰老小鼠的存活率,但对认知和肌肉功能无改善作用。
亚精胺
亚精胺可通过抑制组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性、激活自噬相关基因的表达,延长果蝇和线虫的寿命。亚精胺还可通过增强自噬依赖性抗氧化防御,提高果蝇对百草枯诱导毒性的抵抗力,增加存活率和运动能力。在小鼠实验中,亚精胺可通过增强自噬和线粒体自噬,起到心血管保护作用,防止心脏肥大,维持舒张功能,从而延长寿命。
其他植物化学物
咖啡因和熊果酸可通过增加抗氧化基因表达、降低ROS水平,延长线虫寿命。黄芩素可激活Nrf2/Skn-1信号通路,增强氧化应激抵抗力,延长线虫寿命。Withanolide A、虾青素和咖啡酸可通过调节IIS信号通路延长寿命。酪醇和杨梅素可通过直接调控DAF-16延长寿命。芝麻素可通过缓解β-淀粉样蛋白诱导的缺陷,延长线虫寿命,还可通过调节sir-2.1(SIRT1)、daf-15(Raptor)和aak-2(AMPK)通路延长寿命。
| 植物化学物质 | 模型 | 主要分子机制 | 寿命 | 健康寿命 |
| 白藜芦醇 | 果蝇和秀丽隐杆线虫 | Sir2(去乙酰化酶Sirtuin同系物)激活 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | Sir-2.1(去乙酰化酶Sirtuin同系物)激活 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | Sir-2.1介导的自噬活性 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | 改善氧化应激 | ↑ | ||
| 小鼠 | 提高中年肥胖小鼠的存活率 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | 增加胰岛素敏感性、AMPK和PGC1α | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | 激活AMPK和SIRT1通路 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | SIRT1激活剂 | ↑ | ||
| 小鼠 | 白藜芦醇的限制性饮食模拟 | |||
| 队列研究 | 血清CRP、IL-6、IL-1β和TNF表达 | |||
| 槲皮素 | 秀丽隐杆线虫 | 减少ROS积累和daf-16通路 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 导致daf-16进入细胞核 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | Daf-16并非长寿所必需 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | 激活p38MAP激酶和CaMKII | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | 激活sir-2.1和daf-12 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | 激活HSF-1、ILS通路和MAPK通路 | ↑ | ||
| 小鼠 | 改善生理衰老小鼠的健康寿命,但寿命未延长 | ↑ | ||
| 姜黄素 | 果蝇 | 增加超氧化物歧化酶活性 | ↑ | |
| 果蝇 | mth、InR和JNK的表达 | ↑ | ||
| 秀丽隐杆线虫 | Osr-1、sek-1、mek-1、unc-43、sir-2.1和age-1的表达 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | 遗传异质性小鼠的寿命 | |||
| 表没儿茶素没食子酸酯(EGCG) | 秀丽隐杆线虫 | 减弱咽部泵送频率的下降 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | AAK-2、SIR-2.2和DAF-16依赖的氧化还原信号 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | FoxO3a和SIRT1 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | 影响肌肉功能而非认知 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | AMPK、SIRT3、SIRT5和自噬活性 | ↑ | ↑ | |
| 亚精胺 | 果蝇和秀丽隐杆线虫 | 抑制HAT活性和激活自噬 | ↑ | |
| 果蝇 | 增加自噬依赖性神经毒性抵抗 | ↑ | ↑ | |
| 小鼠 | 增强心脏自噬和线粒体自噬 | ↑ | ↑ | |
| 咖啡因 | 秀丽隐杆线虫 | 上调抗氧化基因 | ↑ | |
| 熊果酸 | 秀丽隐杆线虫 | 降低ROS和增加5-羟色胺受体 | ↑ | ↑ |
| 秀丽隐杆线虫 | 减少ROS生成和dop1、dop3基因表达 | ↑ | ↑ | |
| 黄芩素 | 秀丽隐杆线虫 | 激活Nrf2/SKN-1信号通路 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 通过SKN-1提高抗逆力和寿命 | ↑ | ↑ | |
| Withanolide A | 秀丽隐杆线虫 | 胰岛素/IGF-1信号通路 | ↑ | ↑ |
| 秀丽隐杆线虫 | 胰岛素/IGF-1信号通路 | ↑ | ||
| 虾青素 | 秀丽隐杆线虫 | 自噬相关的胰岛素/IGF-1和TOR信号通路 | ↑ | |
| 咖啡酸 | 秀丽隐杆线虫 | 胰岛素/IGF通路 | ↑ | ↑ |
| 酪醇 | 秀丽隐杆线虫 | hsf-1、daf-2和daf-16通路 | ↑ | ↑ |
| 杨梅素 | 秀丽隐杆线虫 | 防止氧化应激和DAF-16激活 | ↑ | ↑ |
| 芝麻素 | 秀丽隐杆线虫 | 抑制Aβ寡聚 | ↑ | |
| 秀丽隐杆线虫 | 激活sir-2.1、daf-15和aak-2通路 | ↑ |
总之,这些植物化学物主要通过抗氧化、抑制炎症、激活自噬、调节能量代谢相关信号通路等机制,在多种模式生物中发挥延长寿命和健康寿命的作用。深入研究这些化合物的作用机制,筛选出更多具有延缓衰老潜力的候选物,有望为开发抗衰老药物和功能食品提供重要线索。
综上所述,目前针对食物延寿作用的研究主要集中在秀丽隐杆线虫和果蝇等模式生物,而在小鼠和灵长类动物的研究相对较少。尽管如此,这些研究为揭示食物成分改善衰老、延长健康寿命提供了重要线索和实验依据。未来还需开展更多针对特定食物和膳食模式的队列研究和临床干预试验,为制定延缓衰老、促进健康老龄化的膳食指南提供科学依据。
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